肺炎支原體肺炎導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)機(jī)制的研究進(jìn)展

徐露丹，馬蓮美

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，山東 濱州 256600）

肺炎支原體于20 世紀(jì)40 年代首次被發(fā)現(xiàn)。該病原體感染的臨床表現(xiàn)通常是輕微且呈自限性的，只有3% ～13% 的感染者可發(fā)展為肺炎，但嚴(yán)重者仍會發(fā)展為難治性肺炎支原體肺炎，進(jìn)而可引起各種肺內(nèi)和肺外并發(fā)癥。肺內(nèi)并發(fā)癥包括肺葉實(shí)變、肺炎旁胸腔積液、膿胸、壞死性肺炎、氣胸、急性呼吸窘迫綜合征和呼吸衰竭等。一種罕見的但具有致命性的相關(guān)并發(fā)癥——肺栓塞在近年來國內(nèi)外的文獻(xiàn)中多次被提及。肺栓塞的發(fā)生說明肺炎支原體肺炎會導(dǎo)致機(jī)體凝血機(jī)制發(fā)生改變，凝血與抗凝機(jī)制發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。下文針對肺炎支原體致機(jī)體高凝狀態(tài)可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 直接侵襲

肺炎支原體經(jīng)吸入后可通過附著細(xì)胞器的方式黏附在呼吸道上皮襯里的纖毛細(xì)胞上。有研究指出，肺炎支原體與宿主細(xì)胞的黏附作用是通過它的幾個輔助蛋白（HMW-1、HMW-2、HMW-3）介導(dǎo)的[1]。它的細(xì)胞黏附行為可導(dǎo)致纖毛退化及葡萄糖代謝、氨基酸攝取和蛋白質(zhì)合成的生化損傷，此過程中產(chǎn)生的氧自由基可促使肺炎支原體本身和/ 或宿主細(xì)胞在產(chǎn)生內(nèi)吞作用時引起細(xì)胞損傷和結(jié)構(gòu)改變[2]。Somerson 等[3]的實(shí)驗(yàn)表明，過氧化氫是具有溶血活性的分子。大多數(shù)支原體( 包括肺炎支原體等可產(chǎn)生過氧化氫的支原體) 都缺乏過氧化氫酶。無脊椎動物模型秀麗隱桿線蟲實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過氧化氫具有明確的致病作用[4]。過氧化氫對紅細(xì)胞等宿主細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響包括還原型谷胱甘肽丟失、血紅蛋白變性、紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，最終可導(dǎo)致細(xì)胞溶解、壞死[3]。半胱氨酸脫硫酶/ 脫氫酶（HAPE）是肺炎支原體中廣泛存在的一種酶，它與溶血密切相關(guān)。作為一種脫硫酶，它可將半胱氨酸轉(zhuǎn)化為丙氨酸。但它也是一種脫氫酶，故也可將半胱氨酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸和硫化氫。重組產(chǎn)生的HAPE在半胱氨酸存在的情況下可引起溶血（這是由于硫化氫可參與溶血）。可見，HAPE 是肺炎支原體中的潛在毒力因子[5]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征（Community-acquired Respiratory distress Syndrome，CARDS）毒素是肺炎支原體重要的毒力因子，它相當(dāng)于支原體的外毒素。它與百日咳毒素S1 亞基部分序列同源，具有ADP- 核糖基轉(zhuǎn)移酶活性[6]。CARDS 毒素的一個最可能的重要細(xì)胞靶標(biāo)是核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域和富含亮氨酸的重復(fù)蛋白3(NLRP3)。NLRP3 是一種細(xì)胞質(zhì)傳感器，它可觸發(fā)炎癥小體復(fù)合物中最著名的四個亞單位的組裝[5]。近幾年有研究顯示，CARDS 毒素能夠誘導(dǎo)相應(yīng)自身抗體的產(chǎn)生，釋放TNF-α 及多種白介素，影響Th1 ／ Th2 平衡，增強(qiáng)Th2 細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附受體的激活，增強(qiáng)血管通透性，引起組織細(xì)胞損傷，同時還可損害內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)微血栓形成[7-8]。

2 間接損害

2.1 免疫損傷

肺炎支原體還含有多種其他促炎分子，如脂多糖和肽聚糖。其中還含有幾種脂質(zhì)相關(guān)的膜蛋白，均已被證明可以激活一些Toll 樣受體。肺炎支原體中的脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白或二棕櫚酰化脂蛋白可激活TLR-1、TLR-2 和TLR-6，從而激活單核細(xì)胞核因子-κβ(NF-κβ)，該因子是促炎細(xì)胞因子釋放的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[9]。肺炎支原體可以在其可能定位的呼吸外組織中引發(fā)炎癥，進(jìn)而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致持續(xù)的肺炎癥反應(yīng)和氣道功能障礙。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)血栓形成通常發(fā)生于呼吸道癥狀出現(xiàn)后的第5 ～24 天，這恰好是細(xì)胞因子及炎癥因子產(chǎn)生的高峰期，這為肺炎支原體肺炎合并血栓形成可能與炎癥細(xì)胞因子和免疫因素的共同作用有關(guān)提供了證據(jù)[10-11]。最常見的支原體感染誘導(dǎo)的自身抗體是抗紅細(xì)胞Ⅰ抗原的IgM 抗體，其可以表達(dá)冷凝集素（cold agglutinin，CA）活性[12]。這種抗體在攝氏零度環(huán)境中能與患者自身的紅細(xì)胞結(jié)合，引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，并觸發(fā)經(jīng)典的補(bǔ)體途徑，進(jìn)而導(dǎo)致溶血和貧血。冷凝集素的產(chǎn)生可加重血管內(nèi)皮損害與炎癥反應(yīng)，溶血可能通過增加循環(huán)促凝血劑微粒、高活化血紅蛋白結(jié)合的von Willebrand 因子多聚體和促進(jìn)血小板聚集而導(dǎo)致血栓形成[13-14]。Ascer E 等[15]、Browm S M 等[16]報告了肺炎支原體肺炎合并肺血栓栓塞癥病例，進(jìn)一步檢查均提示患者的抗磷脂抗體呈陽性，后來其均成功地進(jìn)行了抗凝治療。隨訪結(jié)果顯示，患者體內(nèi)的抗磷脂抗體均消失。Witmer CM 等[17]報告了2 例肺炎支原體感染合并脾梗死病例，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)抗磷脂抗體呈陽性。他們推測患者是由支原體感染引起抗磷脂抗體陽性，從而導(dǎo)致一過性高凝狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。有研究指出，抗磷脂抗體的促血栓作用與幾種機(jī)制有關(guān)，包括細(xì)胞激活( 直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞促凝血活性、增強(qiáng)血小板激活和聚集)、抑制內(nèi)源性抗凝( 包括抑制蛋白C、蛋白S、抗凝血酶和膜聯(lián)蛋白A5 的合成)、損害纖溶和補(bǔ)體激活[16]。綜上可知，支原體感染后出現(xiàn)抗磷脂抗體陽性提示存在血液高凝狀態(tài)，容易形成血栓。

2.2 其他原因

2.2.1 D- 二聚體 D- 二聚體是一種特異性纖維蛋白降解產(chǎn)物，可以反映機(jī)體的凝血功能和纖溶活性。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，支原體感染患兒的D- 二聚體水平高于正常兒童，重度MPP 患兒（尤其是合并血栓并發(fā)癥的患兒）的D- 二聚體水平高于輕癥患兒，D- 二聚體水平的增高可反映血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)血栓形成及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的發(fā)生[18-20]。D- 二聚體大多在支原體感染后1 周左右增高，2 周左右達(dá)峰，這與支原體感染引起血栓形成的時間基本相符。

2.2.2 纖維蛋白原 纖維蛋白原是在肝臟中合成、存在于血液中的一種糖蛋白。它具有多種功能，包括促進(jìn)纖維蛋白凝塊形成、非底物凝血酶結(jié)合、血小板聚集和纖溶。有研究指出，纖維蛋白原可通過與血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 表膜蛋白結(jié)合，在血小板之間形成橋梁；纖維蛋白原作為血小板聚集的輔助因子，它的增多表明更容易發(fā)生血液凝集[21]。LiTianhua 等[19]納入肺炎支原體感染患兒118 例作為觀察對象，將正常健康兒童117 例作為對照組。研究發(fā)現(xiàn)，支原體感染患兒血漿纖維蛋白原的水平明顯高于對照組。然而，目前很少有人關(guān)注支原體感染與纖維蛋白原之間的關(guān)聯(lián)，且相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的樣本數(shù)量均較小，仍需通過大樣本量的研究來證實(shí)支原體感染與纖維蛋白原的關(guān)聯(lián)。

2.2.3 抗凝蛋白 缺乏抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白S、蛋白C 均為肝臟合成的抗凝蛋白。AT- Ⅲ是血漿中抑制凝血的關(guān)鍵物質(zhì)，有研究表明支原體感染患兒AT- Ⅲ的水平明顯低于正常組，推測這可能是由于缺氧、感染導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，肝功能減退影響了AT- Ⅲ的合成；另外缺氧使紅細(xì)胞增多，血黏度增加，微循環(huán)血流瘀滯，易使微血栓形成，而內(nèi)皮細(xì)胞在肺炎支原體毒性蛋白的刺激下可增加組織因子的釋放，啟動外源性凝血系統(tǒng)，促進(jìn)凝血進(jìn)程，使AT- Ⅲ的消耗增加[22]。蛋白C 可通過使激活因子Ⅴ和Ⅷ失活來抑制血栓形成。蛋白S 是一種維生素K 依賴的抗凝血蛋白，可作為輔因子促進(jìn)激活的蛋白C 在其底物、激活因子Ⅴ和激活因子Ⅷ上的作用。肺炎支原體感染患者的肝功能異常可能會影響蛋白C 和蛋白S 的合成，從而導(dǎo)致血栓形成[23]。

2.2.4 脂蛋白（A） 脂蛋白（A）是由低密度脂蛋白(LDL) 和載脂蛋白(A) 通過二硫鍵結(jié)合到載脂蛋白B-100 上的，載脂蛋白(A) 和纖溶酶原結(jié)構(gòu)的相似表明脂蛋白（A）可能具有抑制纖溶的作用。脂蛋白（A）導(dǎo)致纖溶功能受損的部分原因是纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合受到抑制，干擾了谷氨酸纖溶酶原向賴氨酸纖溶酶原的轉(zhuǎn)化，從而減少了組織型纖溶酶原激活中的纖溶酶數(shù)量[24-25]。在某些因肺炎支原體感染導(dǎo)致血栓形成的患者體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有脂蛋白（A）水平升高的情況，據(jù)此我們可以推測，在某種情況下支原體感染可以導(dǎo)致體內(nèi)脂蛋白（A）水平的升高，從而出現(xiàn)抑制纖溶的情況，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)，但這種猜想仍需大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

3 小結(jié)

綜上所述，肺炎支原體導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)的確切機(jī)制尚不明確，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肺炎支原體的直接侵襲、相關(guān)免疫損傷及凝血功能異常這三者的相互作用導(dǎo)致了相關(guān)血栓形成的發(fā)生發(fā)展。肺炎支原體感染引起血液高凝狀態(tài)不容忽視，研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體感染后高凝狀態(tài)與多種因素相關(guān)。根據(jù)冷凝集素、纖維蛋白原、抗凝蛋白、脂蛋白（A）、抗磷脂抗體等指標(biāo)預(yù)測血栓風(fēng)險仍需大樣本研究的驗(yàn)證。肺炎支原體感染引起的血栓可發(fā)生在身體的任何部位，早期診斷和及時治療可有效改善患者的預(yù)后。