身痛逐瘀湯治療骨關節病變的研究進展

丁 琳，穆姿辰，劉欣欣，郭 皓，朱 玉，劉 洋，張 微，侯惠玲，*

（1.齊齊哈爾醫學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006；2.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040）

身痛逐瘀湯為古代經典名方之一，主要用于治療痹證有瘀者，臨床療效確切[1]。該方出自《醫林改錯》（清·王清任），“凡肩痛、臂痛、腰痛、腿痛，或周身疼痛，總名曰痹癥。明知受風寒，用溫熱發散藥不愈；明知有濕熱，用利濕降火藥無功。久而肌肉消瘦，議論陰虧，隨用滋陰藥又不效。至此便云：病在皮脈，易于為功；病在筋骨，實難見效。因不思風寒濕熱入皮膚，何處作痛。入于氣管，痛必流走；入于血管，痛不移處。如論虛弱，是因病而致虛，非因虛而致病。古方頗多，如古方治之不效，用身痛逐瘀湯[2]”。身痛逐瘀湯由秦艽、羌活、川芎、紅花、沒藥、當歸、五靈脂、香附、牛膝、地龍、甘草、桃仁12味藥組成，共奏活血祛瘀、祛風除濕之功[3]。臨床多用于治療因瘀血兼風寒濕邪阻滯經絡，癥見四肢關節或周身疼痛，疼痛以痛有定處、刺痛、晝輕夜重為特點的骨科疾病，如膝關節炎、肩周炎、腰椎間盤突出癥、骨質疏松、頸椎病。本文通過對近十年的相關文獻進行查閱與分析，對身痛逐瘀湯治療骨關節病變的相關研究進行歸納、概括，以期為日后關于該藥物的研究提供新思路。

1 藥理學研究

1.1 現代藥理學研究

痹證多因瘀阻脈道，氣血不足，肢體失養致病，其中瘀血作為痹證的主要原因，在現代藥理學中主要與炎癥及氧化應激有著密不可分的關聯。身痛逐瘀湯中，秦艽中主要包含環烯醚萜苷類、黃酮類、三萜類等化學成分，其中環烯醚萜苷類中的龍膽苦苷及獐牙菜苦苷是其抗炎的主要活性成分。秦艽具有明顯的抗炎作用，其抗炎鎮痛在治療骨關節炎的作用尤為顯著[4]。黃蓉等[5]采用高效液相色譜及高分辨質譜等波譜手段進行分析得到秦艽的化學成分結構，通過對秦艽的抗氧化及抗炎活性測定，發現酚酸類化合物對DPPH自由基有明顯的清除作用，且清除率隨時間的增加而降低，進一步利用LPS建立小鼠RAW264.7巨噬細胞炎癥模型，發現酚酸化合物可抑制NO的產生。高慧琴等[6]利用二甲苯致小鼠耳廓腫脹，觀察秦艽不同配伍的抗炎鎮痛作用，結果顯示秦艽與槍火配伍能夠降低二甲苯所致小鼠皮膚毛細血管通透性增高，延長小鼠甩尾時間并可減少冰醋酸所致扭體次數。

川芎活血祛瘀作用廣泛，主要成分為揮發油、生物堿等，具有多方面的藥理活性，其中主要體現為抗炎、鎮痛及抗氧化能力等作用。馬寧寧等[7]采用UPLC-Q-TOF/MS對川芎提取物中的成分進行分析，結果發現，在川芎各提取物中對炎癥細胞均具有明顯的抗炎作用，且95%乙醇提取物中的效果最佳。紅花具有明顯的抗炎作用，其活性成分中紅花色素能夠作為HIF1α抑制劑，輔助血管疾病的治療，對血小板活化因子受體存在較強的拮抗作用[8]。沒藥中分離出的沒藥甾酮是其主要的活性成分，在類風濕性關節炎、神經炎等炎性疾病中發揮重要的抗炎作用[9]。PARK等[10]通過研究比較沒藥甾酮兩種異構體Z-沒藥甾酮、E-沒藥甾酮對LPS誘導的Raw264.7巨噬細胞炎癥反應的影響，發現二者均能夠抑制iNOS及COX-2的表達，從而減少NO的產生，并在LPS誘導的小鼠內髓集合管細胞mLMCD-3中，Z-沒藥甾酮可通過NF-κB通路發揮抑制炎癥反應的作用。

當歸中含有多種成分，香豆素類化合物是其主要的活性成分，其中紫花前胡素具有明顯的抗炎作用。HE等[11]在骨關節炎模型中發現紫花前胡素可以通過減少ADAMTS及MMP的分泌抑制IL-1β導致的PI3K/AKT/NF-κB信號通路的興奮，從而達到治療作用。王嵐等[12]通過建立角叉菜膠致大鼠足腫脹模型，比較野生和家養復齒鼯鼠所產的五靈脂的抗炎作用，結果發現各給藥組在給藥0.5 h開始見效，1 h作用達到最強，之后作用效果逐漸降低，陜西產的五靈脂作用效果最持久，6 h時明顯降低足腫脹度，對角叉菜膠所致大鼠足腫脹模型具有較強的抗炎消腫作用且家養五靈脂優于野生五靈脂。香附的提取物具有明顯的解熱鎮痛、抗菌消炎的作用。郭慧玲等[13]采用熱板法進行鎮痛實驗，通過觀察二甲苯致小鼠耳廓腫脹程度的研究發現，香附的不同炮制品均能顯著提高小鼠痛閾，且對二甲苯誘導的小鼠耳腫脹具有明顯的抑制作用。

牛膝是治療骨關節類疾病的常見藥物，其主要成分為牛膝總皂苷，具有明顯的抗炎、抑制軟骨基質降解等藥理作用[14]。地龍對二甲苯致小鼠耳急性炎癥腫脹、角叉菜膠所致的足跖腫脹具有明顯的抑制作用，表明其具有明顯的抗炎作用。JUNQUEIRA等[15]通過建立多發性硬化實驗模型，通過行為學、組織學、免疫組織化學等手段分析評估炎癥反應，發現地龍中的核苷類成分肌苷能夠抑制星形膠質細胞的活化，抑制外周淋巴組織中的炎癥因子IL-17的上調，說明其具有明顯的抗炎活性。桃仁中化學成分類型豐富，蛋白質含量較多，具有明顯的抗炎作用，其中桃仁孕激素受體A、孕激素受體B蛋白均能減少肉芽腫的形成[16]。甘草中的主要活性是黃酮及三萜類兩類成分，黃酮類成分具有明顯的抗炎和抗氧化作用。甘草黃酮類成分能夠抑制炎性細胞因子及炎癥介質的合成釋放，其中甘草查爾酮A能夠顯著抑制脂多糖（LPS）誘導NO的生成及TNF-α和單核細胞趨化蛋白的表達，抑制巨噬細胞的激活及細胞炎癥因子的生成，進而抑制炎癥的發展[17]。

1.2 網絡藥理學研究

通過網絡藥理學研究發現，身痛逐瘀湯具有多種有效成分及作用靶點和多種調節方式，且成分與靶點之間具有協同、制約的復雜網絡關系，該方通過多成分、多靶點、多通路的協同作用來達到抑制炎癥的作用。杜肖勛等[18]通過預測身痛逐瘀湯治療腰椎間盤突出癥的靶點和信號通路，并采用動物實驗驗證的方式探究治療腰椎間盤突出癥的作用機制，發現該方具有很好的抗炎作用，并得出有效關鍵靶點5個，以調節細胞代謝、調控炎性反應、修復損傷組織為主，并通過動物實驗證實身痛逐瘀湯可降低腰椎間盤突出癥大鼠模型髓核中多種炎癥介質與細胞因子的含量，通過調控JNK、NF-κB信號通路發揮作用，從而得出身痛逐瘀湯能夠調控炎癥反應。吳范武[19]認為通過MAPK信號通路、PI3K-Akt信號通路和NF-κB信號通路，身痛逐瘀湯的活性物質成分可以有效調節抗炎作用。骨關節疾病發病機制復雜，網絡藥理學研究發現身痛逐瘀湯通過抗炎抗氧化的生物特性及調節各類炎性信號通路改善骨關節疾病，進一步為骨關節疾病的治療提供新思路。

2 實驗研究

現代藥理學研究發現，身痛逐瘀湯具有良好的抗炎鎮痛的作用，并對神經骨骼具有良好的保護作用，且安全性較好。任炳旭等[20]通過構建骨癌痛小鼠模型、采用行為學和分子生物學等方法探討身痛逐瘀湯的鎮痛作用發現，身痛逐瘀湯可有效改善骨癌痛小鼠的痛行為學表現，抑制脊髓水平GFAP和TNF-α的表達。陳莎等[21]通過觀察身痛逐瘀湯對腰椎蛻變模型大鼠纖維化細胞p38MAPK信號通路的影響，得出身痛逐瘀湯可延緩椎間盤蛻變，其機制可能與下調p38和NF-κB蛋白表達，抑制p38MAPK信號通路激活有關。王志福等[22]觀察身痛逐瘀湯對CCI大鼠神經性病理性疼痛及p38 MAPK蛋白的影響，發現身痛逐瘀湯能有效抑制CCI大鼠的痛敏反應，改善后肢運動功能，且與下調p38 MAPK蛋白的表達及降低脊髓神經炎癥反應密切相關。而鐘義等[23]采用RNA-seq技術探究身痛逐瘀湯治療神經病理性疼痛的實驗中發現，身痛逐瘀湯不僅能夠通過p38MAPK發揮作用，還檢測出與該通路相關的基因STAU1，該基因與神經疼痛密切相關，并發現該基因對參與炎癥反應發生相關功能的基因轉錄具有明顯的調控作用，并可同時調控神經元生長和修復相關基因的神經生長因子受體信號通路、逆向運輸、轉錄調控和肌細胞分化等通路中基因的可變剪接。董昌盛等[24]通過建立大鼠Walker-256乳腺癌細胞骨癌痛模型，觀察大鼠脛骨接種Walker-256乳腺癌細胞后右后肢機械痛覺縮足閾值、熱痛覺縮足潛伏期、自發痛評分變化和骨密度變化，探究身痛逐瘀湯對骨癌痛的鎮痛作用的研究發現，身痛逐瘀湯能夠有效改善脛骨骨癌痛，且具有良好的安全性。王健楠等[25]研究發現，身痛逐瘀湯對LPS誘導的RAW264.7巨噬細胞的一氧化氮合成酶（iNOS）的表達和一氧化氮（NO）的產生有明顯的抑制作用。王瑛等[26]觀察身痛逐瘀湯對一次性力竭運動DOMS大鼠模型血清CK-MM、IL-6的影響，發現身痛逐瘀湯能夠降低DOMS大鼠模型血清 CK-MM、IL-6的水平，且療效優于口服維生素C片和維生素E軟膠囊。劉曉霞等[27]以小鼠痛閾提高率，扭體潛伏期及15 min內出現的扭體次數、二甲苯致小鼠耳腫脹度為評價指標，發現身痛逐瘀湯具有明顯的鎮痛抗炎效果。韓穎等[28]通過建立膠原誘導性關節炎大鼠模型，探究身痛逐瘀湯對其治療作用及對關節炎成纖維樣滑膜細胞的影響探究可能的作用機制，發現身痛逐瘀湯能夠有效改善CIA大鼠骨關節炎癥狀和血清指標，改善大鼠踝關節的滑膜增生和炎癥細胞浸潤，降低關節病理評分。通過探究身痛逐瘀湯對大鼠RA-FLS增殖、侵襲和凋亡的影響，發現身痛逐瘀湯能夠抑制RA-FLS的異常增殖侵襲并誘導凋亡，其作用機制可能與p38 MAPK/PPARγ/CTGF信號通路的調控密切相關。韓鵬勃等[29-30]通過探討加味身痛逐瘀湯對去卵巢骨質疏松模型大鼠的療效及作用機制，通過觀察骨質疏松模型大鼠的行為學變化及骨組織的形態學改變，發現加味身痛逐瘀湯對骨質疏松模型大鼠骨組織纖維結構及生物力學性能均有效果，具有明顯的改善作用，同時發現該方劑可能通過調控Wnt/β-catenin信號通路提高該模型大鼠的骨密度以及改善骨組織形態，進而發揮抗骨質疏松的作用。馮宇等[31]通過建立延遲性肌肉酸痛癥大鼠模型探究身痛逐瘀湯治療該病的作用機理，實驗結果顯示身痛逐瘀湯可以降低DOMS模型大鼠骨骼肌微損傷程度并抑制炎癥因子前列腺素E2（PGE2）的釋放。劉志超等[32]為了探明靜水壓下髓核細胞凋亡及基質代謝的相關分子生物學機制，揭示身痛逐瘀湯方對靜水壓下髓核細胞凋亡及基質代謝的調控機制及作用靶點，將8只新西蘭兔無菌條件下取出髓核并進行細胞分離培養、鑒定及傳代后，并將其加入身痛逐瘀湯含藥血清中，觀察各組髓核細胞超微結構的變化差異、增殖活性及凋亡情況并檢測各組髓核細胞中的PI3k/AKT的活躍情況及Sox9、Collagen II、BAD、Caspase-6及GSK-3蛋白的表達情況，發現在同一壓力與作用時間下，身痛逐瘀湯干預組，髓核細胞形態及超微結構保存更完整，生長狀況更好，細胞增殖活性更高，細胞凋亡百分比更低并上調PI3k/AKT信號通路相關蛋白的表達。此外，通過比較身痛逐瘀湯對不同靜脈水壓下人退變髓核細胞形態及凋亡的影響，發現身痛逐瘀湯含藥血清在低靜水壓下能夠減少髓核細胞凋亡，但在高靜水壓下效果不明顯，得出身痛逐瘀湯對早期椎間盤退變有防治作用的結論[33]。

3 臨床應用

頸肩腰腿痛屬于中醫痹證范疇，因其不通則痛為該病的病因，故以通治痛為治則。身痛逐瘀湯作為骨傷科疼痛疾病治療的首選方劑，具有活血化瘀行氣止痛，促使傷處周圍組織的炎癥水腫吸收，增加血液循環，有效排除化學性疼痛因子的致痛作用。

3.1 類風濕性關節炎

國醫大師段富津利用身痛逐瘀湯治療該病53例均取得良好的療效[34]。蔣文輝等[35]將94例風濕關節痛患者隨機分為2組，對照組47例采用針灸治療，治療組47例在針灸治療的基礎上加用身痛逐瘀湯進行治療，治療組與對照組的有效率分別為93.6%和74.4%，1組療效相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。黃彥新等[36]將78例風濕關節痛患者隨機分成2組，每組39例。對照組采用電針治療，試驗組采用電針聯合身痛逐瘀湯治療。對照組總有效率為74.36%，試驗組有效率為92.31%，2組療效比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3.2 膝關節骨性關節炎

鄒震等[37]在探究身痛逐瘀湯治療膝關節骨性關節炎的臨床研究中，隨機將136例該疾病患者，隨機分為對照組和研究組，對照組采用常規醫用透明質酸鈉凝膠治療，研究組則在此基礎上給予身痛逐瘀湯治療。結果顯示，與對照組比較，給予身痛逐瘀湯的研究組治療總有效率達95.59%。陳國華等[38]隨機將120例膝關節骨性關節炎患者分為對照組和研究組，對照組患采用常規藥物塞來昔布膠囊，治療組則在對照組的基礎上服用身痛逐瘀湯進行治療，通過對比2組治療前后的WOMAC評分、膝關節功能和治療效果。結果發現，治療后研究組的總有效率為91.7%，明顯高于對照組，提示加用身痛逐瘀湯治療膝關節骨性關節炎，能有效改善關節活動障礙，提高療效。

3.3 腰椎間盤突出癥

崔巖等[39]將106例腰椎間盤突出癥患者隨機分為治療組和對照組，除推拿及針灸基礎治療外，治療組加服身痛逐瘀湯。結果顯示，治療組總體有效率高于對照組，且2組治療后腰腿疼痛視覺模擬評分（VAS）和中醫證候積分較治療前降低，治療組的VAS評分及中醫證候積分、直腿抬高試驗積分均低于對照組，說明身痛逐瘀湯聯合推拿及針灸治療腰椎間盤突出癥的臨床效果良好，可有效緩解腰腿疼痛癥狀及活動功能。彭果然等[40]將154例老年腰椎間盤突出患者隨機分為對照組和觀察組，對照組給予艾灸治療，除艾灸基礎治療外，觀察組加服身痛逐瘀湯，8周為1個療程。結果2組均可有治療效果，且觀察組有效率為92.2%，明顯優于對照組85.7%，患者治療后滿意度和生活質量較治療前均有所提高。

李浩等[41]隨機將120例腰椎間盤突出癥術后的患者隨機分為對照組和觀察組，各60例。2組均采取經皮椎間孔鏡下腰椎髓核摘除術治療，并予以預防感染、消腫等綜合措施外，觀察組在此基礎上給予身痛逐瘀湯加減治療，4周為1個療程。結果顯示，觀察組的臨床療效優于對照組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3.4 骨轉移癌疼痛

宋彩紅等[42]采用身痛逐瘀湯聯合西藥治療骨轉移癌疼痛，將60例患者隨機分為對照組和治療組，對照組按三階梯止疼藥物使用進行治療，治療組則在對照組的基礎上給予身痛逐瘀湯方加減治療，結果通過觀察2組的疼痛緩解程度、服藥后止痛持續時間及不良反應等情況觀察，發現治療組優于對照組，提示身痛逐瘀湯聯合西藥治療骨轉移疼痛有明顯的療效。李應宏等[43]將90例骨轉移癌痛患者隨機分為治療組和對照組，治療組應用身痛逐瘀湯合鹽酸羥考酮緩釋片治療，對照組單純使用鹽酸羥考酮緩釋片，治療組的有效率為86.67%，對照組有效率為62.22%。楊雙等[44]運用身痛逐瘀湯加減治療對血瘀型骨轉移癌痛患者得到了相同的結論，并發現身痛逐瘀湯能夠升高血清β內啡肽。李應宏等[45]將120例骨轉移癌痛患者隨機分為對照組和觀察組，對照組采用锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療，觀察組采用锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽聯合身痛逐瘀湯治療，對照組總有效率為66.67%，觀察組總有效率為85.00%，說明锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽聯合身痛逐瘀湯治療骨轉移癌痛具有較好的鎮痛效果。

4 結語

諸藥各有所專之長，群藥合方有之其妙，在身痛逐瘀湯中，紅花、桃仁、川芎、當歸活血祛瘀要為君藥，配合羌活、秦艽、五靈脂、香附、沒藥為臣、以牛膝地龍通利關節為佐藥，甘草調和諸藥為使，該方配方精妙，療效顯著，作用安全，證明了王清任所創的身痛逐瘀湯的用藥配伍合理科學。現代網絡藥理學研究表明，該方中的化學成分復雜多樣，各活性有效成分能相互協調作用，通過多靶點、多通路、多層次抑制炎性因子。研究者們通過重要的研究方法證實了身痛逐瘀湯能夠減輕細胞損傷、抑制炎性因子，并且能夠修復組織損傷，對骨關節損傷起到保護作用。臨床上，諸多醫家在辯證的論治的基礎上，通過配合西藥、針灸推拿等診療手段擴大了身痛逐瘀湯的臨床應用范圍，雖然身痛逐瘀湯在治則治法上以活血祛瘀，通絡止痛為主，但大量研究表明身痛逐瘀湯對治療骨關節疾病具有一定的有效性及安全性。在實驗中，通過對實驗動物模型的建立，進一步從分子層面上闡述了身痛逐瘀湯的作用機制，但仍需要進一步探索。身痛逐瘀湯作為經典方，近幾年有很多深入的研究且都取得了一定的效果，但絕大多數的實驗都集中于炎癥反應方面的研究。希望日后進一步加強身痛逐瘀湯在其它疾病方面的長期性、科學性的創新研究，以便更好地擴展臨床服務范圍，為臨床的治療與應用提供更多的理論基礎和依據。