基于腦-腸互動理論探討從肝肺論治腸易激綜合征

王 惠 閆雪潔 考延磊

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome, IBS)是一種以慢性、反復性腹痛為特點, 并伴有排便性狀異常或排便習慣改變的功能性腸病[1]。按Rome IV的分類標準[2]，IBS可以分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M)和未確定型(IBS-U)。現代醫學認為IBS發病機制較為復雜，主要與腦腸互動失調相關，還與胃腸動力學異常、內臟神經高敏感性、中樞神經系統對腸道刺激的感知異常和腸道感染、腸道微生態失衡、精神心理障礙等因素相關[3]。西醫治療方法較為單一，以對癥治療為主，藥物主要為胃腸解痙劑、5-羥色胺受體拮抗劑、腸道微生態制劑、抗抑郁藥物，治療效果欠佳,并且不能達到根治效果，很容易復發，對患者的日常生活和工作有比較大的影響。傳統中醫暫無此病病名，根據其臨床表現可以歸屬于中醫學的“腹痛”“泄瀉”“便秘”“郁證”等范疇，IBS病機以肝郁脾虛、脾腎陽虛為主，以疏肝健脾、溫補脾腎為治療原則，遵循此原則在治療此病過程中取得一定成效，但不乏有部分患者治療效果欠佳。基于近年來研究發現，從肝肺論治IBS也取得較好療效。因IBS直接病位在腸，肺與大腸相表里，病機關鍵在于肝郁脾虛，故治療上可以疏肝健脾與調肝理肺相結合。腦-腸軸是大腦和腸道、腸道菌群的雙向調節，這與中醫的肝、肺與大腸之間氣機、津液的相互調節作用有相似之處，所以本文旨在以腦腸互動理論為切入點，探討從肝肺論治腸易激綜合征的可行性，通過剖析其相關性，為中醫藥治療IBS提供新思路。

1 腦-腸互動與IBS

胃腸系統是人體較為獨特的存在，是由自主神經系統、中樞神經系統以及腸神經系統一起交互控制，通過復雜且精細的支配，共同完成其生理功能。這種腦-腸互動過程涉及腦腸軸、腦腸肽、腸道菌群等方面，是大腦和胃腸道之間雙向調節的復雜神經體液通信網絡[4]，腸道和大腦之間存在著雙向溝通渠道，對于維持大腦、腸道和腸道菌群3方之間的平衡有重大作用，一旦這種平衡被破壞，就容易引起IBS的發生。

1.1 腦腸軸腦腸軸由大腦、腸道及腸道微生物共同構成，是控制大腦和腸道功能的雙向交通系統，包括腸神經系統(ENS)、自主神經系統(ANS)、中樞神經內分泌系統(CNS),以及下丘腦—垂體—腎上腺軸系統(HPA)[5]。神經系統通過這3個不同層次對胃腸道進行分層調控：第1個層次是通過腸神經系統對腸道進行局部調控；第2個層次是自主神經作為橋梁，通過整合腸道神經系統和中樞神經系統的信息進行調控；第3個層次是中樞神經系統通過接收來自各級神經中樞和脊髓的信息，再通過神經-內分泌網絡傳導給腸神經系統或者直接作用于胃腸道相應細胞。當中樞神經系統受到刺激時，可以傳導到胃腸道，而內臟感覺也可以通過腸神經系統影響中樞神經系統[6]，因而這個通路在IBS的發生中具有重要意義。

1.1.1 CNS對腸道的整體調控作用CNS對胃腸道的調控主要是由腦的各級中樞和脊髓接收各種信息, 經過整合后由神經-內分泌網絡將信息傳到ENS或直接作用于胃腸道的平滑肌細胞, 以調整胃腸道各個平滑肌的協調運動而共同完成的[7]。現代功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging,FMRI)和正電子發射斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography,PET)技術表明IBS患者的直腸給予擴張等內臟刺激后，其大腦產生明顯活躍區域[8]，尤以大腦邊緣系統居多,而大腦邊緣系統主要功能是負責處理疼痛刺激、情緒調節反應等。據此可以表明,持續的腸道慢性刺激即可引起CNS異常反饋,從而影響HPA軸失調導致IBS[9]。

1.1.2 ENS對腸道的局部調控作用ENS由分布在腸壁的黏膜下及肌間2個神經叢組成，包含多種類型的腸神經元和神經膠質細胞，具有獨立調節和控制腸道功能的作用，獨立于CNS之外，被稱為“腸腦”[10]，也被稱為腸道的“微型腦”，在胃腸功能的調節機制中起主要作用。內在初級傳入神經元 (IPAN)是ENS 中的重要存在，負責檢測胃腸道的分子和機械畸變[11]。實驗證明，腸道微生物群可以影響IPANs的興奮性，而這種變化可以調節傷害性反應，導致IBS的發生[12]。有研究證明，ENS通過交感神經、副交感神經和外周初級感覺傳入神經的反饋通路(腦-腸軸)與中樞神經系統相連，形成雙向的腦-腸軸，可以影響個體的情緒、食欲和行為狀態，由 ENS 功能障礙引起的胃腸功能障礙 (GIFD) 不僅可能導致胃腸功能異常，而且還與認知和情緒障礙有關，例如腸易激綜合征(IBS)[13]。

1.1.3 ANS對腸道的協調作用ANS是ENS與CNS的橋梁，通過交感神經及副交感神經交通和協調腦腸神經的聯系[14]。交感神經興奮時，可以抑制平滑肌的功能，從而減緩胃腸道活動，而副交感神經興奮時可以促進胃腸活動。一項實驗結果表明 ANS 活動與 IBS 患者內臟感知的大腦機制之間存在著異常相互作用，在非便秘型 IBS 患者中，大腦介導的 ANS 活動和內臟感知的耦合可能會發生改變，這表明更復雜的層次變化可能會產生 IBS 癥狀，被認為是一種腦腸疾病[15]。腸易激綜合征 (IBS) 患者經常出現由自主神經系統 (ANS) 調節的排便習慣障礙(腹瀉、便秘)和腹痛不適[16]。

1.2 腦腸肽腦腸肽(Brain-Gut Peptide, BGP)是一種小分子活性多肽，在 CNS、ENS 及胃腸道均有分布，可作為神經遞質傳遞信息，也可作為激素發揮雙重作用，實現腦-腸互動[17]。目前研究較多的包括血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide，VIP)、P物質(Substance P，SP)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、促腎上腺皮質激素釋放因子(Orticotropin-releasing Factor，CRF)等。VIP是一種抑制性腦腸肽，通過抑制平滑肌的收縮，減慢胃腸蠕動。SP是一種興奮性腦腸肽，與VIP作用相反。多個動物模型已證實,CRF可以參與介導內臟高敏感性[18]。SP是參與外周傷害性信息傳遞的主要神經遞質[19], 和CRF一起影響內臟神經高敏感性。IBS患者結腸黏膜SP、VIP水平與腹瀉或便秘癥狀有一定的聯系, SP、VIP與IBS發病密切相關[20]。研究證明，IBS患者的5-HT等多種腦腸肽呈異常表達，在中樞神經胃腸活動互相作用反饋的環節發揮重要作用[21]。

1.3 腸道菌群腸道菌群是人體最龐大、最重要的微生態系統，其基因組總和是人類基因組數的百倍之多，被稱“腸道元基因組”，也是把控人體健康防線的“人體第二基因組”[22]。腸道菌群對于局部腸道微生態系統具有重要作用，越來越多的研究表明，腸道菌群失調與IBS的病理相關，IBS患者的菌群相對于健康個體發生變化。腸道菌群影響IBS主要表現為以下4個方面[23]：①影響低度黏膜炎癥和免疫活化；②影響內臟神經超敏反應；③影響腸道屏障功能；④影響膽汁酸代謝。經研究發現，IBS患者雙歧桿菌數量明顯減少，腸桿菌數量顯著增加[24]。由此可以證明，腸道菌群是IBS發病因素中的重要一環，腸道菌群的失調導致對病原體的抵抗作用減弱，腸道感染疾病幾率增高，在一定程度上可以干擾腸道的正常功能，導致IBS的發生。腸道微生物群可以通過腸道衍生的分子作用于傳入的迷走神經或脊髓神經末梢，或直接通過微生物產生的信號間接與大腦溝通，這些雙向互動的增益在應對諸如社會心理或腸道導向(如飲食、藥物、感染)壓力的干擾時發生改變，可以改變這一系統的穩定性和行為，表現為腦-腸紊亂[25]。

2 IBS的中醫病因病機

根據IBS臨床表現可以歸屬于中醫學的“腹痛”“泄瀉”“便秘”“郁證”等范疇，病因與感受外邪、飲食不節、情志不調、臟腑虛弱等密切相關。任寶琦等[26]認為病位主要在脾、胃、大腸，與心、肝、肺、腎關系密不可分，脾失健運，心神失養，肝失疏泄，肺失宣降，腎陽虛損，皆與IBS的發生相關。因IBS的直接病位在大腸，病機總體可以歸結為氣機升降失調、津液輸布失常，而這些生理功能的正常有賴于肝肺二臟升降得宜，故IBS與肝肺密切相關。

2.1 肝與大腸相通《五臟穿鑿論》有記載：“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通，肺與膀胱相通，腎與三焦相通，腎與命門相通，此合一之妙也”。其中“肝與大腸相通”說明肝與大腸密不可分。肝為臟，性屬木，木性升發，大腸屬腑，性屬金，金性肅降。陳英杰[27]將中醫學理論與現代醫學理論相結合，認為“肝寄腑于大腸”。在生理功能方面，肝主疏泄，包含了對氣機的影響、對脾胃運化功能的影響以及對情志的影響。大腸“傳導之官，變化出焉”，主要功能是傳導糟粕，而大腸的傳導功能可以看作是胃的降濁功能的延伸。大腸的傳導功能有賴于肝氣疏泄，而肝氣的疏泄升發也需要大腸的降濁功能的輔助，二者一升一降，氣化相通。在經絡方面,肝與大腸雖不是表里關系,但兩者經氣可以通過肺經發生聯系。在病理方面，肝疏泄失常易引起大腸功能異常，易引起便秘、泄瀉，而IBS患者常伴隨此癥狀，因此IBS 中醫治療上宜疏肝為主。

2.2 肺與大腸相表里肺與大腸相表里，涉及經脈絡屬、氣機升降及津液代謝。《黃帝內經》首見“肺與大腸相表里”理論，“肺合大腸，大腸者，傳導之腑”。肺與大腸相表里，《靈樞·經脈》云：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡大腸……大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……下入缺盆，絡肺，下膈，屬大腸”。肺與大腸相互表里，通過經絡互相聯系。在生理功能上，肺氣以降為和，腸道以通為用，二者通降相合。《素問·五臟生成》曰：“諸氣皆屬于肺”。肺主一身之氣，大腸傳導功能的正常依靠肺氣的肅降，《醫精經義》曰：“大腸所以能傳導者，以其為肺之腑。肺氣下達，故能傳導”。反之，肺的氣機升降協調也有賴于大腸的傳導功能正常。肺主通調水道，大腸主津，二者相輔相成，有助于津液代謝。在病理上，腸病及肺，肺病及腸[28]。《證治百問》曰：“肺氣虛，大腸亦虛，而不能緊固，時時欲去，后重不已……以升發益氣之藥同兜澀固腸丸主治”，指出肺氣虛弱，氣機升降失調，影響及大腸，大腸固澀減弱而成泄瀉，治療上需補益肺氣，固澀大腸[29]，這充分說明從肺論治IBS有充足的理論依據。肺在志為憂，而IBS患者大多存在抑郁狀態，因此對于改善IBS患者的情緒狀態，從肺論治不可或缺。

3 從肝肺論治IBS與腦腸互動關聯性

葉天士云：“人身氣機合乎天地自然，肝從左而升，肺從右而降，升降得宜，則氣機舒展”。肝氣以左側升發為陽道，肺氣以右側肅降為陰道，肝氣升則肺氣降，肺氣降則肝氣升，二者升降相合，則氣機條暢，以肝肺為樞紐，維持人體氣機的正常運動。《素問·五臟生成》曰：“諸氣者，皆屬于肺”。人身之氣，其主在肺，其調在肝，其根在腎，氣之有納有出，有升有降，才可不郁不壅。《靈樞·經脈》曰：“肝足厥陰之脈……其支者，復從肝別，貫膈，上注肺”。《靈樞·本臟》曰：“ 經脈者,所以行氣血而營陰陽”，人體的十二經脈互為表里,首尾相貫,如環無端,承擔著運行氣血之職能。 肺經與肝經是十二正經的起始與終止之脈,一首一尾,對于中間循行經脈的氣機通暢與否有重要意義。IBS通常表現為腹痛且伴腹瀉或便秘，此為“不通則痛”，說明是氣機不暢而致腹痛，腸腑氣機失調、大腸傳導失司而致腹瀉或便秘，故治療IBS需首先考慮腸腑氣機條暢與否，當需從氣機樞紐的肝肺二臟論治。《景岳全書》曰:“若思郁不解致病者,非得情舒愿遂,多難取效”，IBS多遷延不愈，與患者的情緒有極大相關性，肝主疏泄，肺在志為憂，對于情緒的疏導，肝肺重要性顯而易見，通過疏肝理肺，可以提高IBS患者的治愈率，減少復發率。

現代醫學認為胃腸道與腦通過神經-內分泌系統進行雙向調節從而形成腦腸互動。肝升肺降通過氣機運行和水液代謝來達到調節大腸傳導通降糟粕作用，反之大腸傳化糟粕功能失常亦可影響肝肺升降功能的正常發揮。這種肝肺與大腸之間的互動聯系與現代醫學中的腦腸互動理論是異曲同工、殊途同歸，均從整體分析，可以用腦腸互動學說解釋肝肺論治IBS的可行性。李曉紅等[30]認為：肝主疏泄、調暢情志和協助脾胃運化的功能與腦一腸軸具有相關性。有研究表明，運用疏肝健脾法治療IBS，觀察組患者血清 5-HT、CGRP、SP、NPY 水平治療后明顯降低，分析患者血清5-HT、CGRP、SP、NPY含量的改變改善了腸道動力紊亂的現象，使患者腸道高反應性降低，增加了腸道微循環血流，從而減輕腸道黏膜的炎性反應，因此各種臨床癥狀也隨之緩解[31]。蔣天媛等[32]證實健脾理肺通便方可以改善功能性便秘脾肺氣虛、胃腸氣滯證患者便秘癥狀，并且對患者的腸道菌群有調節作用。這些研究都證實了從肝肺角度論治IBS在臨床上有據可依。

4 小結

IBS的發病機制尚未完全明確，但腦腸互動失調是其重要因素，基于腦腸互動學說，以腦-腸軸、腦腸肽、腸道菌群等作為重要切入點，研究中醫藥治療IBS的新的發病機制。本文將肝肺功能與腦-腸互動相互結合，從腦腸肽、腸道菌群等微觀角度來剖析中醫宏觀思想，為中醫藥治療IBS提供新思路的延伸，以發揮中醫藥治療IBS的優勢。