四君子湯治療原發(fā)性膽汁性肝硬化肝胃不和證淺識

程韻洲 段懿栢 段洪光

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，其發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環(huán)境等因素相互作用導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)，是公認(rèn)的免疫性疾病，血清抗線粒體抗體(AMA)是其特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是AMA-M2亞型陽性對此病診斷具有很高的敏感性和特異性[1]。《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[2]中所述：此病如能在早期得到及時診斷且通過熊去氧膽酸的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會發(fā)展到肝硬化。肝硬化早期屬中醫(yī)的“積聚”“癥瘕”等范疇，晚期屬“鼓脹”范疇[3]。而就發(fā)病部位及臨床癥狀角度考慮，初期患者也可參考脅痛進行診治。現(xiàn)結(jié)合脅痛、黃疸、積聚和鼓脹的病因、病機、證治，從中醫(yī)角度出發(fā),來初步認(rèn)識原發(fā)性膽汁性肝硬化的診治。

1 病因病機

脅痛始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中明確指出了此病的發(fā)生與肝膽病變相關(guān)，病變臟腑主要在于肝膽，與脾胃及腎有關(guān)，主要病因為情志不遂、跌仆損傷、飲食所傷，基本病機為肝絡(luò)失活，治則以疏肝活絡(luò)止痛為主。《證治匯補·脅痛》對治療原則進行了系統(tǒng)描述：“故凡木郁不舒，而氣無所泄，火無所越，脹甚懼按者，又當(dāng)疏散長發(fā)以達之”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》已有黃疸之名，《傷寒雜病論》提出了陽明發(fā)黃和太陰發(fā)黃，認(rèn)識到黃疸可由外感、飲食和正虛引起，病機有濕熱在里，瘀熱在里，寒濕在里，與脾胃腎等臟腑相關(guān)，并較詳細(xì)地記載了黃疸的臨床表現(xiàn)，創(chuàng)制了茵陳蒿湯、茵陳五苓散等多首方劑，體現(xiàn)了瀉下、解表、清化、溫化、逐瘀、利尿等多種退黃之法。積聚之名，首見于《靈樞·五變》。《素問·至真要大論》提出的“堅者削之”“結(jié)者散之”“留者攻之”等原則，具有一般的指導(dǎo)作用。《證治準(zhǔn)繩·積聚》提出了“治療是病必分初、中、末三法”的主張。《景岳全書·積聚》則對攻補法的應(yīng)用作了很好的概括，“治積之要，在知攻補之宜，而攻補之宜，當(dāng)于孰緩孰急中辨之”。《醫(yī)宗必讀·積聚》把攻補兩大治法與積聚病程中初、中、末3期有機地結(jié)合起來，并指出治積不能急于求成，可以“屢攻屢補，以平為期”，頗受后世醫(yī)家的重視。鼓脹最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·腹中論》記載其癥狀是“心腹?jié)M，旦食則不能暮食”，病機是“飲食不節(jié)”“氣聚于腹”，并“治之以雞矢醴”。《丹溪心法·鼓脹》認(rèn)為此病病機是脾土受傷，不能運化，清濁相混，隧道壅塞，濕熱相生而成。《景岳全書·氣分諸證論治》認(rèn)為鼓脹的形成與情志、勞欲、飲食等有關(guān)。《醫(yī)學(xué)入門·鼓脹》提出：“治脹必補中行濕，兼以消積，更斷鹽醬”。結(jié)合以上幾個病證，筆者認(rèn)為，原發(fā)性膽汁性肝硬化病因為外邪所傷，情志失調(diào)，酒食不節(jié)，病后繼發(fā)，病機為氣滯、血瘀、水停腹中。病變部位主要為肝、脾、腎。治則多為疏肝理氣，健脾和胃，兼清熱、祛濕、益氣、化瘀。具體分析，若從病因來看，外因多為濕寒之邪；內(nèi)傷飲食不節(jié)，過食生冷肥甘；情志不暢，郁怒傷肝，憂思傷脾；氣滯血瘀；脅痛、黃疸、久瀉等病后所致。若由臟腑功能角度出發(fā)，肝為“剛臟”喜條達惡抑郁。脾主升，喜燥惡濕，主運化，統(tǒng)血液。胃主受納，主降，喜潤惡燥。肝主疏泄，調(diào)暢氣機，協(xié)調(diào)脾胃升降，并疏利膽汁，輸于腸道，促進脾胃對飲食物的消化及對精微的吸收和轉(zhuǎn)輸，脾氣健旺，運化正常，肝得濡養(yǎng)，疏泄有序。病理上，肝失疏泄，氣機郁滯，則致脾失健運，可出現(xiàn)胸悶，抑郁，口苦惡心，納呆腹脹，乏力，腸鳴泄瀉等肝脾不和之候。而脾失健運，也可影響肝主疏泄之功，出現(xiàn)“土壅木郁”之證。肝脾氣機常相互影響而致各種癥狀，如肝氣不疏的患者臨床常見腹脹、噯氣等脾胃功能失常的癥狀；而脾虛的患者也常見脅痛、心煩、易怒等肝失疏泄之癥[4]。肝脾生理相依功能的記載，可追溯于《素問·保命全形論》中“土得木而達”，便展示了肝之疏泄功能正常，才能保證脾胃運化。《靈樞·病傳》“病先發(fā)于肝，三日而之脾，五日而之胃”也明確了肝脾胃臟腑之間在生理上密切相關(guān)，病理上互相影響。從證型角度分析，筆者認(rèn)為肝胃不和型病因與外邪、情志、飲食，病后繼發(fā)相關(guān)，病變部位以肝、脾、胃、腎為主，病機則主要為脾虛肝乘，治則為疏肝健脾、益氣和胃。

2 肝胃不和型治則

原發(fā)性膽汁性肝硬化(原發(fā)性膽汁性膽管炎)是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進展性自身免疫性膽汁瘀積性疾病，主要病理改變?yōu)楦蝺?nèi)小膽管非化膿性炎癥，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化，主要發(fā)病人群為中老年女性，臨床特點包括血清中高滴度的抗線粒體抗體、膽酶升高及特征性的肝臟病理變化。該病主要由遺傳、環(huán)境等因素所致，發(fā)病機制不明，臨床表現(xiàn)隱匿，部分患者發(fā)現(xiàn)時已出現(xiàn)肝硬化。近年來，隨著對疾病認(rèn)識的提高，越來越多早期患者被診斷，這些患者的肝臟病理尚處于小膽管炎癥狀態(tài)，治療反應(yīng)相對較好。2015年，歐洲及美國肝病研究協(xié)會將原名中的“肝硬化”更改為“膽管炎”[5]。臨床西醫(yī)以熊去氧膽酸為主要用藥。中醫(yī)無肝硬化的病名，參考脅痛、黃疸、積聚、鼓脹病因、病機、病證，筆者認(rèn)為肝胃不和型病因與外邪、情志、飲食，病后繼發(fā)相關(guān)，病變部位以肝、脾、胃、腎為主，病機則主要為脾虛肝乘，治則疏肝健脾、益氣和胃。李東垣《脾胃論》中“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元氣。若胃氣本弱，飲食自備，則脾胃之氣自傷，而元氣亦能充，而諸病之由生也”，此句充分闡明了脾胃為后天之本，脾胃虛弱為諸病之源。而依據(jù)五行的生克制化原理之一，《素問》五運行大論：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝，其不及，則己所不勝侮而乘之，己所勝輕而侮之”，明確了脾虛肝乘為主要病機，脾虛運化無常，肝乘升降失司，肝失疏泄，橫逆乘脾犯胃，肝胃不和而發(fā)病。臨床可出現(xiàn)上腹部痞滿脹痛，兩脅下悶脹不舒，心煩易激或郁悶，噯氣，反酸，口苦，納呆，乏力，大便時溏時干，小便黃，舌紅苔黃，脈弦滑等癥狀。治宜疏肝健脾、益氣和胃，選方四君子湯加味。四君子湯的藥理研究表明：四君子湯對脾虛證模型具有保護胃腸組織、促進胃腸消化和吸收、調(diào)節(jié)胃腸激素、調(diào)節(jié)胃腸運動、調(diào)節(jié)胃腸肌電、調(diào)節(jié)胃腸微生態(tài)、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、抗應(yīng)激和補益、抗氧化、促進造血等藥理作用。其中，四君子湯能促進脾虛大鼠肝細(xì)胞增生，提高血清淀粉酶活力，使血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)并接近對照組水平，使總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽汁酸恢復(fù)正常水平[6]。中藥藥理學(xué)分析，四君子湯具有健脾調(diào)胃、扶正益氣之功[7]。人參甘溫，大補元氣，益氣健脾養(yǎng)胃，茯苓甘淡滲濕，補氣健脾，兩藥相配，能夠增強益氣健脾之功；白術(shù)苦溫燥濕，與人參相須為伍，增強益氣健脾效果，使中氣元氣相互資生；白術(shù)配茯苓，為治療肝脾不和證的經(jīng)典配伍。臨床常可與柴胡、黃芩、黃芪、白芍、木香、砂仁、陳皮、山藥、蓮子、神曲、麥芽、雞內(nèi)金等組方合用。柴胡善疏肝解郁，舒暢氣血，為肝郁氣滯之胸脅脹痛之要藥，具有保肝利膽、抗肝纖維化作用。黃芩雖是清熱燥濕藥，但藥理上有利膽保肝作用，黃芩苷可降酶，有效改善慢性活動性肝炎癥狀[7]。柴胡配黃芩，出自《傷寒雜病論》，兩藥一散一清，用治口苦納呆、胸脅苦滿。黃芪補中益氣，補氣生血，補氣行滯，與四君同用，增強益氣健脾之功；與柴胡為伍，則益氣舒肝。白芍平肝止痛，補血和脈，與柴胡、甘草合用一疏一斂，疏肝理氣，緩急止痛，用治脅腹脹痛，心煩易激。白芍酸收，養(yǎng)血柔肝，甘草味甘，補益脾氣，兩藥合用，緩急止痛。木香行氣止痛，能疏肝利膽，可用治氣機阻滯之脅痛、黃疸等，加入補益劑中，可減少補益藥的膩滯之性，砂仁溫脾行氣和胃，與木香配伍時，可治脾胃氣滯證。砂仁煎劑可促進消化液分泌，增進腸道蠕動，排出消化管內(nèi)的積氣，消除腸脹氣的癥狀。陳皮理氣健脾，與木香、砂仁、人參(黨參)同用，可治脾虛氣滯證。其煎劑可利膽、降低血清膽固醇，對實驗動物胃及腸運動均有直接抑制作用[8]。山藥甘平，主治脾胃虛弱證。肝失疏泄，木不行則土滯，郁而化熱，逆?zhèn)⑽福霈F(xiàn)口苦，反酸，柴胡疏肝，白芍柔肝，木香、砂仁、陳皮理氣，調(diào)和肝脾，口苦，反酸漸消。蓮子、神曲、麥芽、雞內(nèi)金等針對納呆、乏力、便溏，益氣實脾開胃。以此方為基礎(chǔ)，臨證加減，使升降有序，疏散有常，共奏疏肝健脾、益氣和胃之功。

3 驗案舉隅

顧某某，女，67歲。1999年膽囊切除術(shù)，2009年昆明市第三人民醫(yī)院肝穿確診原發(fā)性膽汁性肝硬化，2012年初確診甲減。2012年9月18日初診。上腹、劍下飽脹，臍周疼痛，呃逆，納呆，便稀溏，每日3～4次，乏力，自汗，頭暈，舌淡，脈弦。口述2012年1月腎功肌酐升高；檢查報告示：2012年3月云南省紅十字會醫(yī)院胃鏡診斷淺表性胃炎，腸鏡未見異常；2012年7月25日云南省經(jīng)紅十字會醫(yī)院檢驗報告：TB：21.2,GGT：209,ALP：219。口述來昆明段洪光消化道疾病專科醫(yī)院就診前，服用優(yōu)甲樂、強的松、硫唑嘌呤。中醫(yī)診斷，①脅痛(肝胃不和)；②胃痞。治則：疏肝理氣，健脾和胃。用藥：四君子湯加藿香10 g,木香10 g,陳皮10 g,砂仁5 g,薏苡仁30 g,蓮子20 g，焦烏梅 10 g,百合10 g，自加焦大米20 g。2劑，水煎服。2012年12月12日，服藥后明顯好轉(zhuǎn)，現(xiàn)上腹部及兩脅下偶隱痛，反酸，伴灼熱感，納眠可，二便調(diào)，偶頭暈。舌紅苔白，脈弦。前方去薏苡仁、蓮子、焦烏梅、百合，入梔子6 g,山藥10 g,蒲公英10 g。2013年2月5日及2月26日來診，繼服2012年12月12日方。2013年3月停服強的松、硫唑嘌呤。2013年4月17日、2013年5月14日、2013年6月19日、2013年7月15日來診，癥狀包含有：上腹及兩脅下偶脹痛、反酸、灼熱、乏力、納呆、少眠、大便時稀， 以四君子湯加藿香10 g,木香10 g,陳皮10 g,砂仁5 g,薏苡仁30 g,蓮子20 g,梔子 6 g,山藥10 g,蒲公英10 g,雞內(nèi)金10 g,麥芽10 g,葛根10 g，黃芩10 g,柴胡6 g等。2015年6月19日，昆明段洪光消化道疾病專科醫(yī)院肝功示：ALT：58，AST：45，ALP：365，TBIL：23，DBIL：15.25。自2015年3月17日起，2015年8月17日、2015年11月4日、2016年3月23日、2016年5月24日、2016年8月23日、2018年2月28日、2019年3月11日—2019年10月15日，多次來復(fù)診，以之前3次用藥為基礎(chǔ)進行加減，便秘時入荷葉，明顯乏力時入黃芪，汗出煩躁時入浮小麥，每次服用12 d左右，收效明顯。在這一區(qū)間復(fù)查的肝功以ALP、GGT 升高為明顯，但未超出3倍，ALT、AST、膽紅素升高未超出2倍。2016年3月14日云南省第一人民醫(yī)院胃鏡示：慢性非萎縮性胃炎，2016年5月17日昆明市第一人民醫(yī)院腸鏡示：慢性結(jié)腸炎(乙狀結(jié)腸、直腸)，2019年3月7日昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院出院診斷：①胃食管反流病；②自身免疫性肝病；③糜爛性胃炎；④腎功能不全；⑤高脂血癥；⑥子宮術(shù)后；⑦膽囊術(shù)后。2019年10月15日昆明段洪光消化道疾病專科醫(yī)院胃鏡示：①膽汁反流性胃炎伴糜爛；②十二指腸球炎。2021年3月3日、3月16日、6月9日、8月23日、9月29日來診，均在之前幾次用藥范圍內(nèi)進行加減。2021年3月3日昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院出院診斷：①胃竇黃斑瘤；②慢性非萎縮性胃炎；③原發(fā)性膽汁性膽管炎；④甲減；⑤腎功不全；⑥甲狀腺結(jié)節(jié)；⑦肝左葉囊腫；⑧Hp感染。2021年8月11日云南省紅十字會醫(yī)院肝功示：GGT：105，ALP：153，UA：381，Cr：82。2021年9月29日云南省紅十字會醫(yī)院肝功示;TBIL：25.4，DBIL：8.5，IBIL：16.9，GGT：92，UA：390。2021年12月5日電話回訪，患者答復(fù)身體狀況尚可，暫無大礙，囑定期復(fù)查肝腎功，不適隨診。患者確診至今十余年，因其生活規(guī)律，用藥規(guī)范，努力了解疾病，盡力配合醫(yī)生進行復(fù)查及復(fù)診，病情本身雖有反復(fù)波動，但未出現(xiàn)明顯加重。如：2019年3月出院時短期用過熊去氧膽酸。患者也坦言，之所以多年間每逢上腹、兩脅、腹部不適時會返回昆明段洪光消化道疾病專科醫(yī)院就診，是因為服藥后在癥狀緩解的同時，自行復(fù)查的肝酶及膽紅素平穩(wěn)或有下降，增加了服用中藥治療的信心。

4 討論

原發(fā)性膽汁性肝硬化于2021診療規(guī)范己正式啟用原發(fā)性膽汁性膽管炎，由其西醫(yī)病名的改變，不難看出其在醫(yī)學(xué)界被不斷認(rèn)知的過程。此病病名無明確可對應(yīng)的中醫(yī)病證隸屬范疇，臨床多以脅痛、黃疸、積聚、鼓脹的病因、病機、證型、治則為參考進行診治，作為基層醫(yī)院的中醫(yī)內(nèi)科醫(yī)生，筆者承續(xù)指導(dǎo)師段洪光醫(yī)師的臨床診療思想，認(rèn)為脾氣虛為常見脾胃病的主要病因，脾虛可致肝乘、氣滯、濕盛、血凝等病證及相關(guān)證型出現(xiàn)，脾虛肝乘是常見脾胃病證中肝胃不和型的主要病機，治療當(dāng)以肝脾同治為原則，疏肝健脾，益氣和胃。臨證時，須謹(jǐn)記安全用藥原則，選擇先賢經(jīng)方及常規(guī)理氣、健脾藥物，靈活加減，辨證施治，以求顯效。