真武湯治療腎臟疾病的研究進展*

李 文 胡 彥 王鎖剛 王光策△

真武湯作為治療陽虛水泛證的經典名方，由附片、茯苓、芍藥、生姜、白術等中藥組成，在《傷寒雜病論》中2次提到，分別是太陽病篇和少陰病篇，根據原文所述，雖本證不一、癥狀表現不同，但皆為少陰陽虛水泛之證，均可真武湯主之[1]。可見真武湯臨床應用范圍相當之廣，牽涉到太陽、少陰兩經和五臟。真武湯在臨床上的應用覆蓋內外婦兒等多個領域，涉及呼吸、循環(huán)、消化、神經、泌尿等系統(tǒng)疾病的治療，特別在治療腎臟疾病方面，經真武湯及其加味治療后臨床療效滿意且具有獨特的優(yōu)勢，得到很好的運用和發(fā)展。本文將近年來關于真武湯治療腎臟疾病的臨床及實驗研究綜述如下。

1 臨床應用

1.1 慢性腎衰竭慢性腎衰竭是各種慢性腎臟疾病持續(xù)發(fā)展至終末期階段的過程，伴隨出現代謝毒物排出障礙、水鹽、電解質、酸堿平衡紊亂及全身各系統(tǒng)癥狀，最終導致腎臟喪失功能，預后極差，歸屬于中醫(yī)學“虛勞”“癃閉”“溺毒”范疇，為本虛標實之證。溫旭等[2]運用真武湯加減隨機對照治療72例慢性腎衰患者，試驗結果發(fā)現真武湯組治療有效率較對照組顯著提高(P<0.05)，血肌酐、尿素氮、尿酸水平及血清Leptin、脂聯(lián)素表達水平相對顯著下降，且檢測組織中血清SOD、GSH-Px表達水平較對照組顯著提高(P<0.05)，改善患者氧化應激狀態(tài)，臨床療效確切,保護腎功能。田止學等[3]運用加味真武湯治療脾腎陽虛證(Ⅲ～Ⅳ期)慢性腎衰患者，116例試驗結果顯示：與對照組比較，真武湯組經干預治療后寒肢冷癥狀評分、24 h 尿蛋白、尿素氮及血肌酐水平顯著改善，且下調血清中CTGF和HGF水平 (P<0.01)，延緩腎間質纖維化進展，改善患者臨床癥狀及相關指標，提高臨床療效，改善腎功能。徐海麗[4]通過觀察真武湯加味治療慢性腎衰患者臨床療效，發(fā)現真武湯加味改善患者血紅蛋白水平，提高患者營養(yǎng)狀況及機體免疫力，一定程度上延緩慢性腎衰的進展。

1.2 慢性腎小球腎炎慢性腎小球腎炎由多種不同病因導致，以原發(fā)性高血壓、血尿、蛋白尿、水腫為基本臨床表現的原發(fā)性腎小球疾病，其發(fā)病于任何年齡階段，病變進展緩慢，病程長，疾病及腎功能情況呈進行性加重，最終導致腎衰竭。其歸屬于中醫(yī)“腰痛”“虛勞”“腎風”等范疇。于增利[5]通過臨床觀察真武湯加味治療脾腎陽虛型慢性腎炎患者，發(fā)現真武湯加味明顯降低患者24 h尿蛋白量及尿液紅細胞水平，明顯改善患者臨床表現。高敏[6]運用真武湯加減治療慢性腎小球腎炎患者，120例臨床對照試驗顯示：真武湯組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，完全緩解者所占比例高達60.0%，治療后24 h尿蛋白及腎功能相關指標較對照組明顯下降 (P<0.05)，不良反應輕，提示真武湯組明顯改善慢性腎炎患者臨床癥狀及腎功能情況，且無明顯不良反應。

1.3 腎病綜合征腎病綜合征是由多種不明原因導致的以低蛋白血癥、大量蛋白尿、水腫和高脂血癥為主要特征的腎小球疾病，是臨床中常見且治療棘手的腎臟疾病，其歸為中醫(yī)“水腫”范疇。韓成全[7]運用真武湯隨機對照治療96例陽虛水泛腎病綜合征患者，發(fā)現真武湯組臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，且尿蛋白、血漿白蛋白、血肌酐、尿素氮水平較對照組明顯改善(P<0.01)，改善腎功能情況，且無嚴重不良反應。劉成彬[8]采用加味真武湯聯(lián)合激素治療腎病綜合征患者56例，對照試驗結果顯示：真武湯組24 h尿蛋白定量、肌酐、尿素氮、血脂代謝顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明加味真武湯改善臨床癥狀，恢復腎功能，調節(jié)血脂代謝，治療效果明顯優(yōu)于單純激素治療。劉美方等[9]應用Meta分析系統(tǒng)評價10項運用真武湯治療原發(fā)性腎病綜合征隨機對照臨床試驗，結果顯示真武湯對腎病綜合征確有療效，有效改善患者臨床癥狀，改善腎功能，提高體內白蛋白水平，調節(jié)血脂代謝，明顯改善患者生活質量。

1.4 糖尿病腎病糖尿病腎病是糖尿病晚期階段嚴重的并發(fā)癥之一，威脅著糖尿病患者的生命安全及生活質量，隨著病情發(fā)展可出現腎功能不全，最終進展為尿毒癥。其歸屬中醫(yī)學“關格”“消渴”“腎風”等范疇。劉雙等[10]運用真武湯加味隨機對照治療100例糖尿病腎病患者，結果顯示：真武湯組24 h尿蛋白排泄率、肌酐清除率以及空腹血糖均較對照組明顯改善，療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，且發(fā)現經真武湯加味干預治療后明顯降低患者體內GSH-Px及TGF-β水平，抑制腎間質纖維化，保護腎小球濾過屏障功能，并減輕氧化炎癥反應，保護腎臟功能。趙鋒等[11]通過觀察真武湯加味隨機對照治療80例糖尿病腎病患者，發(fā)現真武湯組治療有效率顯著高于對照組 (P<0.05)，且顯效占比65.0%，24 h尿蛋白及中醫(yī)證候積分及血脂代謝較對照組明顯改善(P<0.05)，顯著降低血管內皮生長因子水平(P<0.05)，改善毛細血管的通透性，減輕蛋白尿，改善腎臟組織的腫脹情況，減少蛋白過量沉積在腎小球基膜區(qū)域，防治腎小球硬化，保護腎臟組織微血管循環(huán)，恢復腎臟功能。王冬等[12]Meta分析系統(tǒng)評價25項真武湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療糖尿病腎病的臨床試驗，結論得出真武湯加味提高臨床治療有效率，改善患者臨床癥狀，且療效明顯優(yōu)于單純西藥治療。

1.5 心腎綜合征心腎綜合征是心、腎其中任意一個器官出現急、慢性功能障礙導致另一個器官發(fā)生器質或功能損傷的臨床綜合征，發(fā)病機制復雜，兩者相互作用，隨著病情逐漸加重，最終導致心腎功能急劇惡化，造成器官功能衰竭，臨床預后極差，將其歸屬中醫(yī)學“心悸”“水氣病”等范疇。方少凡等[13]運用真武湯隨機對照治療94例心腎綜合征患者，研究結果顯示：真武湯組治療有效率明顯優(yōu)于對照組，中醫(yī)證候積分、血肌酐、尿素氮以及B型腦鈉肽相對明顯降低(P<0.05)，在治療后隨訪5年中發(fā)現真武湯組患者病死率較對照組顯著下降(P<0.05)，表明真武湯改善患者臨床癥狀，保護心腎功能，控制病情進展，改善患者預后情況。王慧敏等[14]運用真武湯隨機對照治療100例Ⅱ型及Ⅳ型心腎綜合征患者，發(fā)現真武湯組中醫(yī)療效有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，真武湯干預治療后中醫(yī)證候積分、Lee氏積分、血肌酐、尿素氮相對顯著降低(P<0.05)，且較對照組顯著下調NT-proBNP，對心功能起一定保護作用，還發(fā)現真武湯組硫酸吲哚酚水平在各期均出現下降趨勢，以3b期最為顯著(P<0.05)，減輕其對心、腎的毒性作用。

1.6 甲狀腺功能減退癥相關腎病甲狀腺功能減退癥相關腎病是由遺傳、環(huán)境和內源性等多種因素導致了甲狀腺素合成減少、分泌不足或生物效應不佳，隨著機體甲狀腺激素水平的持續(xù)降低導致腎臟結構和功能損害的一類綜合征，其歸屬中醫(yī)學“虛勞”范疇。黃璟等[15]運用真武湯隨機對照治療58例甲減相關腎病患者，臨床觀察發(fā)現真武湯組尿檢異常發(fā)生率較對照組顯著減少，且肌酐、尿素氮水平顯著降低(P<0.05)。表明真武湯改善甲減相關腎病患者的腎功能及尿液情況。

2 實驗研究

2.1 慢性腎衰竭洪春蘭等[16]探討真武湯治療腎陽虛型慢性腎衰大鼠腎臟的保護機制，實驗采用嘌呤懸濁液灌胃建立慢性腎衰大鼠模型進行隨機對照比較，實驗結果顯示：真武湯組大鼠一般情況較模型組明顯改善，生化指標尿24 h U-TP含量、肌酐、尿素氮水平較模型組顯著降低 (P<0.01),HE染色顯示腎臟病理情況較對照組有所改善，且真武湯組血清中AQP2含量顯著升高(P<0.01)，可能通過上調AQP2 的含量改善腎臟濃縮及重吸收功能，來維持機體水鹽代謝平衡。宋偉等[17]同樣采用該模型進行實驗，發(fā)現真武湯組大鼠腎臟組織形態(tài)學相對模型組腫脹減輕，薄膜緊密，皮髓界限相對清楚,腎臟組織病理情況較模型組充血有所減輕，腎小球囊腔稍小，腎小管擴張度減輕，纖維組織增生減弱，表明真武湯改善腎臟組織形態(tài)學改變，減輕組織炎癥，減少腎組織的病理損傷，延緩慢性腎衰的進展。

2.2 慢性腎炎丑安等[18]通過腹腔植入C-BSA滲透泵構建慢性腎炎大鼠模型，實驗隨機將大鼠分為對照組、模型組、醋酸潑尼松組、真武湯組高、中、低劑量組，觀察并檢測各組大鼠一般情況、24 h尿蛋白量、血液生化指標及組織免疫熒光。試驗結果發(fā)現真武湯各組大鼠一般情況較模型組改善，24 h尿蛋白量、肌酐、尿素氮、血脂水平較模型組顯著降低 (P<0.01)，血清總蛋白、白蛋白水平相對提高，以高劑量真武湯組最為明顯(P<0.05)。免疫熒光顯示真武湯各組腎小球系膜區(qū)IgG表達較模型組不同程度的減弱，隨著真武湯濃度增加呈減弱趨勢。表明真武湯能夠降低患者蛋白尿，改善營養(yǎng)狀況，降低肌酐、尿素氮，調節(jié)血脂代謝，并抑制系膜區(qū)免疫分子IgG表達，減輕腎臟的免疫病理損傷，從而對腎臟功能起到保護作用。

2.3 腎病綜合征賈評評等[19]采用尾靜脈注射阿霉素構建腎病綜合征大鼠模型，探討真武湯對其腎組織保護機制，試驗結果顯示：真武湯組一般情況、24 h尿蛋白、肌酐、尿素氮、血脂代謝較模型組明顯改善(P<0.05)，病理形態(tài)病理改變明顯減輕。免疫組化提示真武湯組B7-1分子表達較模型組減少(P<0.05)，表明真武湯可通過減少腎組織B7-1分子的表達水平來調節(jié)免疫功能，減輕對T細胞的活化刺激，從而減輕腎臟病理損傷，改善腎功能。舒適等[20]同樣利用上述方法建模進行動物實驗，發(fā)現真武湯組大鼠24 h尿蛋白、白蛋白量、血脂代謝較模型組顯著改善 (P<0.05)，真武湯組腎組織中SOD活性，MDA含量相對明顯減少(P<0.05)，減輕機體氧化應激反應，且電鏡觀察腎組織發(fā)現真武湯組基底膜足細胞超微結構變化減輕，細胞腫脹減輕，足突扁平細胞融合減少。Western blotting顯示真武湯組Nephrin和Podocin蛋白表達水平較對照組顯著升高(P<0.05)，表明真武湯可通過維持并提高podocin和nephrin的表達水平來改善腎小球濾過功能，減少蛋白尿，減輕腎組織損傷。

2.4 心腎綜合征吳奕章等[21]探討真武湯對心腎綜合征大鼠模型心腎組織的保護作用，實驗通過結扎左冠狀動脈前降支聯(lián)合腎臟大部分切除術建立模型，實驗結果顯示：真武湯各組大鼠肌酐、尿素氮較模型組均有不同程度降低(P<0.05)，以高濃度真武湯組尤為顯著，且尿硫酸吲哚酚水平相對明顯提高，減輕腎小球硬化，有效保護腎功能。Masson染色、CollagenⅠ、TGF-β免疫熒光染色均提示真武湯組腎組織纖維化程度較模型組減輕；心臟彩超顯示高濃度真武湯組心排量、每搏輸出量、左室后壁(收縮期)較對照組明顯改善(P<0.05)，改善心功能。表明真武湯通過促進體內毒素硫酸吲哚酚排出來減輕腎小球硬化，并抑制腎間質及心肌纖維化，從而改善心腎功能。韓越等[22]通過上述方法建模進行實驗，發(fā)現真武湯干預治療后的心腎組較未干預心腎組心腎功能顯著改善(P<0.05)，Scr及IS含量較心腎組顯著降低(P<0.01)，HE染色、Mason染色均提示真武湯干預組心肌纖維化程度減輕，病理病變有不同程度改善，表明真武湯可改善心室重塑，延緩心肌纖維化進程，保護心臟和腎臟功能。

2.5 糖尿病腎病雷映紅等[23]探討真武湯對糖尿病腎病大鼠的保護機制，實驗通過腹腔注射鏈脲佐菌素構建模型，試驗結果發(fā)現真武湯加味降低大鼠尿蛋白排泄量，可明顯降低大鼠肌酐和尿素氮水平(P<0.05)，并通過下調腎臟組織IGF-1表達水平，減少系膜細胞代償性增生及纖維蛋白及相關成分的生成，有效防治腎小球硬化，改善腎臟病理改變，保護腎臟功能。徐中菊等[24]同樣利用上述方法進行建模實驗，結果顯示：真武湯組大鼠腎系數、各項生化指標及丙二醇水平較模型組明顯降低(P<0.05)，改善大鼠血糖水平，減輕蛋白尿情況，改善組織的氧化應激反應。Western blotting檢測發(fā)現腎組織NF-kB、α-平滑肌肌動蛋白表達水平均明顯低于模型組，一氧化氮合酶相對顯著升高(P<0.05)，抑制了成纖維細胞的形成，有效防治腎組織纖維化，提高腎臟抗氧化應激能力，保護腎臟功能，延緩了糖尿病腎病進展。

2.6 腎間質纖維化萬多等[25]探討真武湯治療高血壓腎纖維化大鼠模型的保護機制，試驗結果顯示：真武湯各組大鼠血壓、肌酐、尿素氮、尿酸水平較模型組顯著下降(P<0.05)，以中、高劑量真武湯組尤為明顯，Elisa檢測顯示真武湯組大鼠血清IL-6和TNF-α水平較模型組呈下降趨勢，降低腎臟組織炎癥水平，治療后大鼠腎臟collagenI、α-SMA蛋白表達較模型組顯著減少(P<0.01)，RT-PCR檢測提示真武湯各組TGF-β1、smad2、smad3、collagenI、CTGF mRNA表達水平較對照組均呈不同程度降低(P<0.05)，表明真武湯抑制TGF-β1/smad信號通路及纖維化相關蛋白表達，延緩腎臟纖維化進展，有效保護腎臟功能。

3 結語

通過近年來對真武湯臨床應用的總結和深層次的實驗研究，證實了真武湯治療腎臟疾病療效確切，與西藥聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于單用西藥，明顯改善患者臨床癥狀，提高疾病治愈率，保護腎臟功能，延緩腎臟疾病的進展。但目前仍存在諸多問題，缺乏規(guī)范化的多中心、大樣本、隨機雙盲臨床研究，且相關基礎研究不能夠深入闡述其藥物成分的具體藥理作用及分子機制，有待更深一步探究。隨著科學技術進步發(fā)展，加強臨床與基礎實驗研究相結合，從中藥多途徑、多靶點、多層次的角度來分析真武湯的分子機制，更清晰地闡述藥物的單獨及整合效應，以便更好地指導臨床用藥，為人類的健康謀取更多的福利。