FNDC5/Irisin及其與腫瘤關系的研究進展*

林幼玉，王清水，林堯

（福建師范大學生命科學學院，福建 福州 350117）

1 FNDC5/Irisin 簡介

1.1 FNDC5/Irisin 分子結構

小鼠FNDC5由6個外顯子組成，編碼209個氨基（aa），包括28-aa信號肽、93-aa纖連蛋白III型結構域（FNIII）、30-aa連接子、19-aa跨膜段和 39-aa胞內部分。Irisin通過FNDC5的蛋白水解裂解生成，含有112個氨基酸（aa 29-140），理論分子量為12600。

Fndc5 是一個高度保守的基因，并且在人類和小鼠鳶尾素序列之間發現了100%的同一性，但是人類Fndc5基因有一個突變的起始密碼子ATA而不是常規的ATG，這個突變使得人類FNDC5應該是一種空蛋白[1]。但是，在實際研究中發現FNDC5 mRNA的三種亞型的存在，并且通過質譜法檢測到只有在ATA起始密碼子開始的轉錄本被翻譯時才能檢測到的Irisin肽特征。

1.2 FNDC5/Irisin 的表達分布

通過不同的實驗方法證明FNDC5廣泛分布在不同的組織中，并且在心臟，大腦，肝臟和骨骼肌中高度表達。此前的研究表明，FNDC5/Irisin不僅在能量代謝中起著至關重要的作用，而且與癌癥之間存在聯系，并且可能作為癌癥生物標志物。

1.3 FNDC5 的功能

已經證明，鳶尾素在誘導脂肪褐變和調節能量消耗方面起著關鍵作用。在動物和人類中進行的各種研究的新發現表明，鳶尾素可以影響骨骼和葡萄糖代謝。FNDC5/Irisin 在肥胖、糖尿病、肌肉骨骼系統疾病等代謝性疾病中的組織分布及其潛在調控機制。PGC-1α主要誘導骨骼肌中FNDC5/Irisin，促進Fndc5基因轉錄和Irisin分泌進入血液。在脂肪組織中，通過增加解偶聯蛋白-1（Uncoupled protein-1，UCP1）的水平，Irisin將白色脂肪組織細胞轉化為棕色脂肪組織細胞并減少肥胖[2]。

在骨組織中，FNDC5/Irisin作為一種運動誘導的激素通過激活p38和ERK信號通路，抑制細胞凋亡和骨質疏松，促進骨組織細胞增殖、分化和鈣化，從而增強骨代謝。進一步研究發現FNDC5/Irisin直接與αv整合素受體在骨細胞上結合，增加骨細胞存活數量，增加硬化蛋白的產生量，促進骨重塑。

同樣，FNDC5/Irisin還可以促進糖尿病模型中胰島細胞的存活和分化，抑制凋亡，從而挽救胰島素抵抗，減輕糖尿病[3]。Harald Staiger等人在對FNDC5的單核苷酸多態性與胰島素敏感性體外量化肌管培養物中發現了FNDC5?mRNA的表達與空腹胰島素濃度的關系[4]，并佐以Timmons等人對新鮮分離的骨骼肌活檢中FNDC5表達與供體空腹胰島素水平之間正相關的趨勢，共同證明了新型肌因子鳶尾素的Fndc5基因決定了人類的胰島素敏感性[5]。針對2型糖尿病機制研究，Shiwei Liu等人證明了FNDC5/Irisin通過ERK和p38 MAPK信號通路促進β細胞增殖，并通過抑制高糖誘導的INS-1細胞凋亡，改善胰腺β細胞的功能，對2型糖尿病未來治療提供新思路[6]。

2 FNDC5/Irisin 在高血壓、冠心病、心肌病和腦卒中的分子機制研究

F N D C 5/I r i si n 的抗炎特性與巨噬細胞中TLR4/MyD88信號通路的激活有關。在冠心病中，FNDC5/Irisin通過抑制ROS介導的炎癥反應、激活自噬、抑制凋亡、促進內皮細胞增殖來改善。在心肌病中，FNDC5/Irisin主要通過mTOR獨立激活AMPK- ulk1和AMPK- mTOR信號通路，誘導保護性自噬改善心肌肥厚。而在改善高血壓中，FNDC5/Irisin可以抑制炎癥，通過內皮細胞AMPKAkt-eNOS-NO通路降低血壓，實現對中樞神經系統的調節。在腦卒中，FNDC5/Irisin通過改善線粒體質量、減少ROS、抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路來抑制炎癥反應。

3 FNDC5/Irisin 調控神經炎癥和神經退行性疾病的分子機制。

FNDC5/Irisin 刺激環腺苷單磷酸(cAMP)積累、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)激活、cAMP反應元素結合蛋白(CREB)磷酸化和腦源性神經營養因子(BDNF)表達。在小鼠體內進行LTP的檢測發現，重組Irisin能夠挽救β-淀粉樣蛋白（Amyloid-β）暴露導致的海馬腦片長時程增強受損。FNDC5/Irisin在大腦中高度表達，調節線粒體質量控制，并且通過調節BDNF水平，可能參與海馬神經發生，影響記憶和認知。

在阿爾茨海默病（AD）的研究中，FNDC5/Irisin可以通過上調BDNF表達，促進神經突觸的形成，促進阿爾茲海默癥的防治。另一項關于AD的體外模擬測定中，通過將FNDC5與淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的β和α分泌酶裂解位點之間的特定結構域結合而發生的APP / FNDC5相互作用可以減少Aβ的形成，從而導致培養基中Aβ40和Aβ42肽的分泌減少[7]。

在帕金森病（PD）中，FNDC5/Irisin還可以改善線粒體質量控制和動力學，促進BDNF和hevins的表達，抑制炎癥反應。有研究在體外大鼠PD模型中用鳶尾素和骨髓基質細胞（BMSCs）同時治療可以保護多巴胺能神經元免受細胞凋亡和變性。同樣利用體外模型進行研究的肌萎縮側索硬化癥中發現，中樞神經系統特定的PGC-1α亞型減少，外周神經系統PGC-1α增加。

4 FNDC5/Irisin 在不同腫瘤中的表達、活性及功能

研究表明，FNDC5/Irisin在不同腫瘤中的表達差異十分明顯，且在不同組織惡性腫瘤中表現出不同的功能差異性。Marwa M 和EsawyKerem Taken研究發現在膀胱癌患者中FNDC5/Irisin表達水平顯著降低，并且在高級別膀胱癌的平均FNDC5/Irisin水平顯著低于低級別膀胱癌，血清FNDC5/Irisin可以作為膀胱癌的診斷和預后標記物。同樣，在結直腸癌和前列腺癌中也發現了低水平的FNDC5/Irisin表征為前列腺癌[8]，有希望成為診斷的輔助標記物。在乳腺癌的研究中發現癌癥患者FNDC5/Irisin顯著降低，并且FNDC5/Irisin表達水平可以有效地區分患者和健康個體，最佳值為3.21 μg/mL，并觀察到FNDC5/Irisin與腫瘤大小和淋巴結轉移的邊緣關聯[9]。而Nicholas P.Gannon等人研究表明FNDC5/Irisin是一種潛在的癌癥治療劑，作者報告了鳶尾素對乳腺癌細胞中的細胞數量，遷移和活力，凋亡細胞死亡的誘導以及惡性細胞系中NFκB活性的抑制作用[10]。

當前研究的結果中有幾項研究表征為在不同癌癥中FNDC5/Irisin水平的增加。例如Altay等人研究顯示，腎癌患者的血清FNDC5/Irisin相對于對照組都顯著升高，且相對于癌胚抗原水平有更高的靈敏度，具有極高的診斷意義[11]。在胃腸癌研究中，Aydin等人使用免疫組織化學（IHC）證實，絕大多數胃腸道癌癥中的FNDC5/Irisin水平升高。此外，在Ugur等人最近的研究中，FNDC5/Irisin被描述為鑒定不同類型甲狀腺癌的潛在免疫組織化學標志物[12]。有研究觀察到非小細胞肺癌患者腫瘤組織中的癌細胞和腫瘤基質成纖維細胞中FNDC5/Irisin表達水平升高，并且FNDC5/Irisin通過PI3K/AKT/Snail pathway抑制上皮間質轉化（EMT）并減少肺癌細胞的侵襲，可能是非小細胞肺癌患者生存的獨立預后因素[13]。但是，在肝細胞癌中患者肝臟組織樣本與對照組相比F N D C 5/I ri s i n表達水平顯著上升，然而血清FNDC5/Irisin表達水平保持不變，FNDC5/Irisin通過激活PI3K/AKT途徑顯著促進肝癌細胞增殖、侵襲和遷移，并且降低細胞對化療藥物的敏感性[14]。Chiun-Wei Huang 等人研究發現FNDC5/Irisin可以抑制膠質母細胞瘤的細胞增殖、侵襲和異種移植瘤的生長。相似的現象在骨肉瘤中也觀察到，FNDC5/Irisin抑制了骨肉瘤細胞的遷移和侵襲，對這一現象機制的研究表明FNDC5/Irisin可以通過STAT3 / Snail信號通路逆轉IL-6誘導的骨肉瘤細胞的EMT[15]。同樣，在胰腺癌中FNDC5/Irisin可以有效抑制EMT，從而抑制兩種胰腺細胞的遷移和侵襲，并且FNDC5/Irisin可以在胰腺癌中激活AMPKmTOR信號通路，可能是其抑制胰腺癌細胞生長的關鍵原因[16]。因此，FNDC5/Irisin有可能被開發為分子成像和治療性抗癌劑。

5 總結與展望

總之，越來越多的相關研究結果表明，FNDC5/Irisin在維持各種組織和器官的健康有巨大潛力，從最初在肌肉和脂肪組織中發現，現在擴展到各個器官的深入研究。認識到FNDC5/Irisin參與糖代謝、脂代謝、骨代謝、抗炎和神經分化等各種生理機制，對應與各種疾病相關聯，如肥胖、糖尿病、阿爾茲海默癥等。目前FNDC5/Irisin在癌癥中的應用還需要進一步的研究，了解FNDC5/Irisin在不同癌癥中確切的潛在機制，挖掘其在癌癥診斷和治療中的更多潛力。