基于“方藥量-效關系”研究大黃黃連瀉心湯治療糖尿病*

楊霞 梁永林 王志剛 柳榮 趙怡坤 周琦

(1.天水市中醫醫院，甘肅 天水 741000；2.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000)

“中醫不傳之秘在于量”，方藥劑量直接影響中醫藥臨床療效。吳鞠通云：“蓋藥必中病而后可，病重藥輕，見病不愈，反生疑惑;若病輕藥重，傷及無辜，又系醫者之大戒?！边@說明了劑量對療效的重要性?！秱s病論》被后世稱為“方書之祖”，稱該書所列方劑為“經方”，方中藥少而精，藥專力宏，古今皆言經方“效如桴鼓”“效如影響”“其效如神”，在世界中醫藥界廣泛認可和運用。但因年代久遠，度量衡屢經變異，使仲景經方之本源劑量成為千古之謎，制約了中醫藥發展。

1 “方藥量-效關系”的歷史脈絡及現代研究進展

東漢1斤合今250 g，1兩合今15.625 g(簡為15.6 g)。唐代以前，藥物劑量基本保留了漢制。唐代將度量衡分為大小二制，大制是漢制的三倍，小制是從古代漢制繼承下來的。在宋代，藥物計量改用十進制，一兩折合為十錢，但仍以十六兩為一斤,此后一直采用這一新制。宋代到清代,重量單位變化不大，一斤約 600 g，一直沿用至新中國成立以前，1959年始，中藥計量一斤被定為十兩；1979年，中藥計量改為公制，把一斤定為500g[1-2]。

一般而言，藥物的療效是隨著劑量的增加而增強的，但達到某一劑量時，即使劑量進一步增加，藥物的療效也不再增強。尚爾鑫等[3]證實藥物的用量與其在方中的功效之間存在著量效關系。晏建立[4]總結各醫家經驗得出：由相同的藥物組成的方劑，因劑量的不同而作用懸殊；單味中藥在方中因劑量不同而發揮的作用差別也很大。張仲一等[5]通過動物實驗推測提出，中藥的劑量大小與其藥理效應不一定呈正比關系。姚映芷等[6]分別從中藥量效與陰陽觀、整體觀、歸屬觀、藏瀉觀、毒性觀、5個方面進行了探討，認為中藥有陰陽之分,其量效分布的形狀如“山”字曲線，近似正態分布。樸春麗[7]總結了仝小林院士中藥治療糖尿病的劑量特點，認為其還原經方本源劑量，用藥劑量有四種規律:列陣布局有主力、復方量比有規律、戰勢有別量不同、時間量效不可覷。

2 大黃黃連瀉心湯歷代方量變化和單味藥量變化與臨床療效之間的關系

大黃黃連瀉心湯亦被后世稱為“三黃瀉心湯”,由大黃、黃芩、黃連組成。《史記·扁鵲倉公列傳》中記載西漢淳于意所用“火齊湯”即為瀉心湯，治療陽明火熱，發狂者，方中用黃連(三錢)以降心火。三黃瀉心湯流傳至東漢末年，被收錄在《傷寒雜病論》中，方中大黃二兩、黃連一兩，仲景用此方治療心下脹滿、口渴心煩、小便短赤等熱在氣分，閉塞中焦，而產生的“火氣痞”；仲景所著《金匱要略》第17條云：“心氣不足，吐血、衄血，瀉心湯主之?！逼渲写簏S二兩，黃芩、黃連各一兩。諸家認為《傷寒論》所載大黃黃連瀉心湯與《金匱要略》之瀉心湯藥物組成相同，但藥物劑量不同。宋代王懷隱《和劑局方》收錄的三黃圓，方中大黃、黃芩、黃連各等量為丸，治療男子、婦人三焦積熱證。

劉渡舟在治療心下痞時，黃連清熱泄痞，用量多為6～9 g；治療阿米巴痢疾時，黃連清熱燥濕，用量多為 9～12 g[8-9]。仝小林治療早中期2型糖尿病時，黃連作為降糖的靶向藥，用量一般為30～45 g[10]?？偨Y古今大黃的臨床經驗得出：小劑量定喘定驚3～6 g，中等劑量清熱瀉火、涼血解毒6～37.2 g，大劑量瀉下攻積、利濕退黃消脂6～75 g，超大劑量逐瘀通經止血10～120 g[11]。歸納古今黃芩量效規律得出：治療肺熱證時用量一般為 3～15 g，治療下焦濕熱、瀉痢、消渴時用量通常為6～60 g，治療牙周炎、齲齒、燒燙傷黃芩用量3 g，治療痤瘡黃芩用量為15 g[12]。

3 大黃黃連瀉心湯治療糖尿病臨床應用中的量-效關系

大黃黃連瀉心湯的主要有效成分是蒽醌類成分、黃酮類成分和生物堿，這三種成分均對糖尿病及其并發癥有一定的防治作用。鄧麗紅[13]研究表明，瀉心湯中黃芩對蒽醌類化合物的溶出度有顯著的影響，黃連對黃酮類化合物的溶出度有顯著影響，黃芩對生物堿溶出度有顯著影響；得到蒽醌類化合物、生物堿、黃酮類化合物溶出率最大時的瀉心湯劑量比例分別為：大黃∶黃連∶黃芩=6∶0.17∶5.83、大黃∶黃連∶黃芩=4.95∶3∶5.83、大黃∶黃連∶黃芩=1.76∶0.17∶3；由此說明方中不同劑量的配伍對有效成分的溶出有一定影響，這將必然影響到臨床療效。崔祥等[14]研究表明,黃芩-黃連藥對的單體成分、單味藥及大黃黃連瀉心湯均能顯著改善胰島素抵抗，降低血糖血脂；不同比例黃芩-黃連的糖脂代謝改善效果高劑量均優于低劑量,且1∶1高劑量組的改善效果最好,3∶1低劑量組效果最差；黃芩-黃連配伍比例在 3∶2～1∶3 時具有顯著的協同作用,在1∶1高劑量組中，兩組的協同作用較強。

4 大黃黃連瀉心湯的藥效物質基礎及臨床作用機制研究

4.1藥效物質基礎 近年來，研究表明大黃的有效成分大黃酸，經常作為輔助藥物用于治療糖尿病腎病，研究發現大黃酸可通過降低糖尿病大鼠尿蛋白排泄、減輕腎臟肥厚、降低血脂水平、提高胰島素敏感性，對2型糖尿病腎病有一定的防治作用[15-16]。黃連的主要化學成分生物堿，又稱小檗堿、黃連素，臨床研究表明，小檗堿具有顯著的降血糖、降血脂、抗氧化作用、改善胰島素抵抗和防治2型糖尿病的作用。研究表明，小檗堿可顯著降低2型糖尿病大鼠血清 FBG、FINS水平及胰島素抵抗，改善胰腺組織病理性損傷，其作用機制可能與上調胰腺組織中 Pdx-1 蛋白表達相關[17-18]。黃芩的主要化學成分是黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素，黃芩苷可明顯降低糖尿病大鼠的血糖、血TC、肝TC和MDA水平，明顯增加糖尿病大鼠肝和骨骼肌AMPK和ACC的磷酸化水平，其作用機制可能與激活肝和骨骼肌AMPK有關[19]。韓超等[20]研究發現三黃瀉心湯能改善糖脂代謝紊亂，降低高胰島素血癥模型大鼠的血糖血脂、胰島素水平，改善糖耐量，提高胰島素敏感指數。以上實驗研究表明，經方大黃黃連瀉心湯及其單味中藥大黃、黃連、黃芩對糖尿病及其并發癥均具有一定的防治作用。

4.2臨床作用機制 前期研究初步證實，大黃黃連瀉心湯通過增強機體抗氧化能力、改善糖代謝和胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，在治療2型糖尿病中發揮作用。但其是否通過胰島素受體底物和能量代謝(PI3K-Akt)通路保護胰島細胞，而發揮降糖作用，其具體機制尚不明確。所以深入研究大黃黃連瀉心湯干預2型糖尿病及調節糖脂代謝的作用機制，尋找其作用靶點，具有重要的臨床應用價值和應用前景。大黃黃連瀉心湯針對的病機是“中滿內熱”與IRS-2/PI3K-AKT介導的胰島細胞損傷是否具有高度關聯性，需要通過免疫印跡和實時定量 RT-PCR成功檢測胰腺組織IRS-2、PI3k、Akt/PKB蛋白和基因表達進行印證。

4.3臨床觀察進展 李小梅等[21]認為大黃黃連瀉心湯可有效改善火熱證T2MD患者的血糖水平和胰島素功能。仝小林院士在臨床中使用大黃黃連瀉心湯治療糖尿病及代謝綜合征，能夠有效改善患者口干口渴、納食增多等胃腸實熱證和濕熱證，降低糖化血紅蛋白、血糖、血脂和減輕體重[22-24]。楊琴等[25]對42例瘀熱互結型糖尿病腎病患者運用大黃黃連瀉心湯進行干預治療，發現其臨床癥狀有明顯的改善，空腹和餐后血糖得到良好控制，與治療前相比較，24 h尿蛋白定量和血肌酐水平明顯降低，表明在臨床上大黃黃連瀉心湯具有降低血糖、減少蛋白尿、改善腎功能的作用。

5 大黃黃連瀉心湯的安全性評價

張景岳在《類經》中指出“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之偏也”。中藥的“毒”即傳統中醫認為的中藥偏性，乃“效”之基礎。章從恩[26]研究表明，大黃劑量高于21.0 g/kg(相當于臨床200 g/天)出現明顯的腹瀉和一定的急性肝損傷。黃連為無毒之品，但大劑量使用和注射劑出現便秘、血細胞減少、心律失常、肝功損害等的不良反應已有報道，但經方大黃黃連瀉心湯及其中成藥的毒副作用在臨床上卻鮮有報道。復方配伍是中藥方劑增效減毒的核心指導思想；依據中藥配伍理論，相須者，復方配伍以為劑，增藥之力，擴方之效；相畏(相殺)者，復方配伍以為劑，矯性之偏，抑藥之毒。大黃黃連瀉心湯療效突出、毒副作用小，為長期臨床實踐所驗證。

6 展望

“中醫不傳之秘在于量”，方藥劑量直接影響中醫藥臨床療效，由相同的藥物組成的方劑，因劑量的不同而作用懸殊；單味中藥在方中因劑量不同而發揮的作用差別也很大。大黃黃連瀉心湯治療糖尿病臨床應用中存在顯著的量-效關系。因此，深入探討大黃黃連瀉心湯治療糖尿病中存在的量-效關系，尋找其作用靶點，研究不同劑量的大黃黃連瀉心湯對其作用靶點的影響，為臨床運用提供實驗依據，具有非常重要的臨床價值和應用前景。