么志軍 郭振江 巴楠 鄭力豪 孫滿滿 李文

[摘 ? 要] ? 目的：探討調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術聯合甲磺酸阿帕替尼治療局部晚期胃癌的臨床療效。方法：局部晚期胃癌患者124例，隨機分為觀察組和對照組各62例。對照組給予IMRT技術治療，觀察組在對照組基礎上聯合應用甲磺酸阿帕替尼治療。比較兩組治療2個月后臨床療效、治療前及治療2個月后血清腫瘤標志物水平、1年總生存率（overall survival，OS）和無進展生存率（progression free survival，PFS）以及治療毒副反應。結果：觀察組治療2個月后疾病控制率75.81%，客觀緩解率51.61%，分別高于對照組的58.06%及32.26%，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療2個月后觀察組血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）和CA724水平分別為6.06±1.52 ng/mL、29.72±3.49 U/mL和6.85±1.03 U/mL，對照組分別為7.86±1.50 ng/mL、34.08±4.11 U/mL和9.20±1.52 U/mL，兩組均較治療前下降，但觀察組較對照組下降更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組1年PFS為74.19%，1年OS為77.42%，分別高于對照組的56.45%和56.45%，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組毒副反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：IMRT技術聯合甲磺酸阿帕替尼治療局部晚期胃癌可提高短期臨床療效，降低腫瘤標志物水平，改善患者生存情況，安全性良好。

[關鍵詞] ? 局部晚期胃癌；調強放療；甲磺酸阿帕替尼；疾病控制率；客觀緩解率；無進展生存率；總生存率

[中圖分類號] ? R735.2 [文獻標志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.06.009

胃癌為臨床常見的消化系統惡性腫瘤，由于早期癥狀缺乏特異性，大部分患者在確診時已為局部晚期，失去手術治療最佳時機[1]。與常規放療相比，調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療局部晚期胃癌毒副作用更小，照射效果更佳[2]。但IMRT技術的高度適形可能遺漏一部分靶區，增加疾病復發的風險。甲磺酸阿帕替尼為新型分子靶向藥物，通過抑制血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）來抑制腫瘤血管的生成[3]。目前IMRT技術聯合甲磺酸阿帕替尼治療老年食管癌、晚期肺癌的臨床療效已得到證實[4-5]。本研究選取我科2020年1月—2022年5月收治的局部晚期胃癌患者124例，探討IMRT技術聯合甲磺酸阿帕替尼的治療效果。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ? 局部晚期胃癌患者124例，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組各62例。觀察組男性38例，女性24例，年齡38～69歲，平均53.13±6.36歲；體質量指數15.8～24.4 kg/m2，平均19.71±2.02 kg/m2；病理類型：腺癌20例，腺鱗癌15例，髓樣癌14例，未分化細胞癌13例。對照組男性36例，女性26例，年齡41～68歲，平均52.97±6.46歲；體質量指數15.5～23.6 kg/m2，平均19.82±2.14 kg/m2；病理類型：腺癌19例，腺鱗癌14例，髓樣癌15例，未分化細胞癌14例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：（1）符合《內科學（第9版）》[6]中胃癌診斷標準，且經由胃鏡活檢確診；（2）影像學及消化道造影檢查明確均為賁門部Ⅲ、Ⅳ期胃癌；（3）無法耐受化療或經二線化療失敗者；（4）預計生存期＞6個月；（5）卡氏功能狀態評分＞70分；（6）患者及家屬均知情同意。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎功能障礙或伴有其他惡性腫瘤；（2）病理類型為印戒細胞癌；（3）營養狀況差，無法耐受放療或靶向治療；（4）既往接受過靶向治療或放療；（5）伴有自身免疫性疾病或血液系統疾病；（6）哺乳期或妊娠期女性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 ? 治療方法

1.2.1 ? 對照組：接受IMRT技術治療，治療前2 h囑患者禁食并口服0.9%氯化鈉注射液500 mL。采用熱塑膜固定患者體位，CT掃描并采集圖像，定位治療靶區及危及器官。使用Primus-Hi直線加速器（德國西門子股份公司）6 MV X線進行放射治療，設置照射野方向≥4個，單次放射劑量1.8～2.2 Gy，靶區及陽性淋巴結區總放射劑量為60～66 Gy，每天放射治療1次，5次/周。

1.2.2 ? 觀察組：患者在IMRT放療基礎上口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），初始劑量500 mg/次，1次/d， 1～2周后依據患者情況增加劑量，最高劑量為850 mg/次，于餐后半小時以溫開水送服，連續服用至疾病進展或不耐受。

1.3 ? 觀察指標 ? （1）臨床療效：治療2個月后患者復查影像學檢查，依據實體瘤療效評價標準[7]判定療效，所有靶病灶消失為完全緩解（complete response，CR）；靶病灶直徑之和減少≥30%為部分緩解（partial response，PR）；以整個研究過程中測得的最小靶病灶直徑之和為參照，直徑和相對增加≥20%且直徑和絕對值增加≥5 mm判定為疾病進展（progressive disease，PD）；靶病灶有減少但程度未達到PR，或有增加但程度未達到PD判定為疾病穩定（stable disease，SD）。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%，客觀緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100%。（2）腫瘤標志物：治療前、治療2個月后測定患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、CA724水平。（3）生存情況：治療開始后隨訪1年，通過電話、門診記錄患者生存時間、復發轉移發生情況，計算無進展生存率（progression free survival，PFS）及總生存率（overall survival，OS）。（4）毒副反應：觀察患者治療期間骨髓抑制、胃腸道反應（惡心、嘔吐、便秘、食欲不振等）、皮膚癥狀（局部皮膚瘙癢、皮膚干燥、毛發脫落等）、肝損傷、高血壓、蛋白尿發生情況。

1.4 ? 統計學處理 ? 應用SPSS 25.0統計學軟件處理分析數據。計量資料經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 ? 結 ? ? ?果

2.1 ? 兩組臨床療效比較 ? 觀察組疾病控制率及客觀緩解率分別為75.81%和51.61%，分別高于對照組的58.06%（χ2=4.409）和32.26%（χ2=4.769），差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 ? 兩組血清腫瘤標志物水平比較 ? 兩組治療前血清CEA、CA199、CA724水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療2個月后兩組CEA、CA199、CA724水平均較治療前下降，且觀察組下降較對照組更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.001）。見表2。

2.3 ? 兩組生存情況比較 ? 隨訪1年，觀察組16例疾病進展，1年PFS為74.19%，對照組27例疾病進展，1年PFS為56.45%，觀察組1年PFS高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.308，P=0.038）；觀察組14例死亡，1年OS為77.42%，對照組27例死亡，1年OS為56.45%，觀察組1年OS高于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.158，P=0.013）。

2.4 ? 兩組毒副反應比較 ? 兩組治療期間毒副反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 ? 討 ? ? ?論

IMRT技術在改善局部晚期胃癌患者生存質量、延長生存時間方面具有顯著療效，但仍有部分患者治療效果不佳。當EGFR發生基因突變，導致EGFR通路失調，引起細胞異常增殖與轉移，形成惡性腫瘤[8]。因此，抗血管生成、抑制EGFR基因突變成為延緩局部晚期胃癌患者病情進展的治療靶點。甲磺酸阿帕替尼是針對EGFR突變的口服靶向藥物，可選擇性抑制EGFR活性，從而阻斷細胞增殖和分裂，達到治療目的[9]。

本研究結果顯示，觀察組治療2個月后疾病控制率75.81%及客觀緩解率51.61%，分別高于對照組的58.06%和32.26%，觀察組血清CEA、CA199、CA724水平較對照組下降更為明顯，觀察組1年PFS為74.19%，高于對照組56.45%，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明IMRT技術聯合甲磺酸阿帕替尼治療可提高局部晚期胃癌臨床療效，延長患者生存時間，與張濤等[10-11]研究結果一致。與傳統放療相比，IMRT改善了靶區定位、勾畫及放療的實施方位，可調節射線束強度和形狀，體內射線的空間分布在三維方向上與靶區外輪廓一致，每個小野均可得到均勻的放射劑量，提高了照射精準度，更全面殺滅腫瘤細胞，并有效減少對周圍正常組織結構的照射[12]。甲磺酸阿帕替尼作為口服抗血管生成藥物，通過與血管內皮生長因子競爭性結合VEGFR-2，阻斷血管內皮生長因子信號通路，進而抑制腫瘤細胞生長與分裂，誘導腫瘤細胞凋亡[13]。甲磺酸阿帕替尼與IMRT技術聯合應用可進一步減少腫瘤細胞增殖，固化放射殺滅腫瘤細胞的作用，抑制損傷腫瘤細胞修復，從而增加放療敏感性，延長生存時間[14]。此外，兩組治療期間毒副反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明IMRT技術聯合甲磺酸阿帕替尼不會增加發生毒副反應風險，具有良好的安全性。

綜上所述，IMRT技術聯合甲磺酸阿帕替尼治療局部晚期胃癌可提高短期臨床療效，降低腫瘤標志物水平，延長患者生存時間，且不增加毒副反應，安全性良好。

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[收稿日期] 2023-07-04

（本文編輯 ? 王曉蘊）