特發性血小板減少癥致病機制研究進展

【摘要】" 特發性血小板減少癥的發病機制主要是由于體液免疫功能出現障礙而造成的，主要臨床特點是骨髓巨核細胞數量增多或成熟障礙、血小板數量減少、內臟出血等。通過對免疫系統異常、淋巴細胞凋亡的作用、抗原特發性T淋巴細胞的免疫作用、Th17細胞的CD4+T細胞分化方法、巨核細胞的異常等特發性血小板減少癥的發病機制研究進展進行綜述，為特發性血小板減少癥的防治提供參考依據。

【關鍵詞】" 特發性；血小板減少癥；致病機制

中圖分類號" R552" " 文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2023）24--03

免疫性血小板減少性紫癜（ITP），在臨床中可以將其分成慢性型與急性型，慢性型主要發病人群為成人，急性型的好發人群為兒童，育齡期女性的發病率與同齡的男性相比更高，在確診ITP后，常規的治療方法是采取激素治療，還可以通過促血小板生成素進行治療。當前有許多關于特發性血小板減少癥的報道，包括特發性血小板減少癥的診斷、發病與治療。通過對血小板減少癥致病機制研究進行綜述，為特發性血小板減少癥的防治提供參考依據。

1" 血小板減少癥概述

正常的血小板計數為（100～300）×109/L，血小板計數低于100×109/L，稱為血小板減少。血小板減少癥主要發病人群包括婦女、青少年與兒童，主要是血小板存活的時間縮短或者是外周血小板數量有所減少[1]。血小板減少癥患者由于免疫系統受到了破壞，各項指標比正常值要低。此外，血小板減少癥患者還有可能是骨髓巨核細胞的功能出現異常，從而造成臟器功能障礙與血小板減少[2]。引起血小板減少的因素有：①感染。患者臨床上有發熱，咳嗽，咳痰等感染癥狀，可以給予抗感染，對癥治療，待感染控制以后，血小板可以恢復至正常。②自身免疫系統疾病。如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、肝硬化、脾功能亢進也會引起血小板的減少，對于這類疾病主要治療原發病，原發病得到控制以后，血小板也可以上升[3]。③血液系統疾病。如急性白血病、骨髓增生異常綜合征，骨髓纖維化也會引起血小板的降低。經過骨髓穿刺，流式細胞術的檢查，確診之后要給予相應的藥物治療。④原發性的血小板減少性紫癜，該病是由于巨核細胞成熟障礙導致的血小板減少[4]。

當前對血小板減少癥的治療尚無特效藥，只能根據患者的病情變化，采取相應的治療方法，使血小板數量達到安全值，從而，使患者的癥狀得到改善，降低患者病死率[5]。在血小板減少癥治療中，糖皮質激素的治療效果非常顯著。研究血栓性血小板減少癥，對特發性血小板減少癥的進一步治療十分有益，提升療效，有利于患者的預后恢復[6]。

2" 特發性血小板減少癥致病機制的最新進展

2.1" 免疫系統異常

體液免疫的過程是T細胞、抗原遞呈細胞（APC）與B細胞互相影響的復雜結果，組織性抗Ⅱ類分子的抗原遞呈細胞包括樹突狀細胞、巨噬細胞或B細胞，當其與抗原相互作用后，會發生一系列的免疫反應。抗原就會被APC吞噬與降解，并在胞膜MHCII上進行表達。輔助性T細胞（Th）能夠識別抗原，并利用T細胞受體（TCR）信號進行活化[7]。這種活化進程使T細胞膜表面CD154分子發生上調，APC細胞的CD40分子特發性能夠和CD154結合，來自CD40分子上調的信號能夠刺激CD80/CD86分子在APC膜上進行表達。接著，TCR的信號導致Th胞膜上的CD28分子上調，也就是CD28分子與CD80/CD86分子互相作用。這些作用導致了Th細胞與細胞介導的毒性作用，從而對血小板造成了破壞[8]。而最新研究顯示，激素治療能夠對NK細胞的作用進行抑制。NK細胞在免疫性疾病中的功效還沒有被完全的認識，然而在一些動物的免疫性疾病模型上顯示，在疾病的發生與發展過程中，NK細胞既即具有破壞作用，也具有保護作用。當前研究顯示，免疫性疾病的發作與抗原遞呈細胞的功能異常有密切的關系。有報道指出ITP患者身體中的樹突細胞CD8比正常水平要顯著升高，同時增強了對淋巴細胞的刺激。然而對抗原遞呈細胞的發病機制還不明確，原因可能是因為形成復合體造成抗原的靶位點被隱藏，或者抗原遞呈細胞在攝入抗原之后，逃脫了內涵體蛋白酶的水解或對抗原結構產生非正常的切割造成的[9]。

2.2" 在ITP中淋巴細胞凋亡的作用

在ITP中淋巴細胞凋亡的作用又叫作程序化細胞死亡，它可以使機體的環境保持在穩定狀態，并對身體發育進行調控，因基因控制細胞存在主動死亡的過程。其凋亡的主要的基因包括：Bcl-2基因家族、ICE基因家族、Fas/Apo-1基因等。細胞凋亡在發展當中，主要分為3個階段：①信號傳導階段：凋亡因子進入細胞中，在細胞表面接收凋亡信號的受體，叫做死亡受體，當死亡配體和它結合后，對死亡蛋白酶系統進行激活，可在短時間內引起細胞凋亡[10]。死亡受體包括：CD95（Fas）、腫瘤壞死因子受體基因與DR（DR3、DR4、DR5）系列等；②中央調控：凋亡激發因子在線粒體發生作用，激活線粒體中死亡基因ced-3等，還會將死亡抑制基因ced-9激活，直接影響細胞的調亡或存活。當ced-3/ice與ced-9/bcl-2結合，防止Caspases級聯反應；當bcl-2和促凋因子結合，ECL-1與bcl-2失去活性，ced-4可以活化ced-3／白細胞介素-IB轉化酶（ICE），從而造成細胞凋亡；③對細胞結構進行改變：凋亡細胞在前兩個階段的基礎上使特發性形態發生改變，染色質逐漸變成新月狀，增加其嗜堿性。再將細胞核慢慢固縮為致密物，出現核碎裂，保持胞膜的完整[11]。

在核膜出芽后，使固縮染色質脫落，最終吞噬細胞將凋亡小體吞噬與降解。研究表明：①特發性血小板減少癥患者與正常人相比，血清當中可溶性Fas和可溶性FasL水平更高，而且兩者同時升高，sFas與sFasL處于高濃度狀態可能會導致Fas和FasL的封閉，使正常免疫機制無法發揮應有的作用，細胞清除減少，不斷形成抗體使血小板受到破壞；②sFas陽性患者和sFas陰性患者相比，活化的NK細胞和T細胞的比例明顯上升，sFas處于高濃度狀態會對細胞的活化造成抑制與殺傷，導致的細胞凋亡，從而使血小板受到破壞。研究表明：慢性特發性血小板減少癥患者T淋巴細胞、Fas表達下調與FasL表達上調，導致在體內激活的淋巴細胞發生大量的積聚，使細胞免疫功能和體液出現紊亂[12]。可能是ITP患者循環中有抗血小板抗體增高的機制出現。研究顯示，特發性血小板減少癥患者的血小板高表達Fas、FasL，利用Cis方法，使血小板發生減少，而且T淋巴細胞的大量表達與Fas蛋白的血小板高表達互相結合后，T細胞會使CIL細胞毒性的作用發揮出來，從而殺傷血小板[13]。

2.3" 抗原特發性T淋巴細胞的免疫作用

T、B細胞激活的協同刺激分子中，有抗原特發性T淋巴細胞，同時還會與B7-CD28/CTLA4和CD40-CD154發生作用。自身免疫病也許只會發生于共刺激條件下。自CD40-CD154發出B淋巴細胞的異常活化刺激信號。研究發現，人抗CD154單克隆抗體能夠引發特發性血小板減少癥患者T細胞免疫功能下降，則需要采取有效的方法來治療難治性血小板減少癥。T細胞無能會使機體T細胞產生特發性機制得到有效的治療[14]。在刺激信號無法有效的傳遞時，會導致T細胞無能，出現特異性免疫耐受，將為特發性血小板減少癥患者的靶向治療提升新的思路。通過霉酚酸酯，可以阻斷刺激信號的抑制作用，對T細胞的活化造成影響，從而減少抗體的產生，治療難治性特發性血小板減少癥患者，并取得了良好的治療效果。與之相同，相關報道指出[8]，通過CTLA4Ig封閉B7環孢菌素A可使特發性T細胞產生無能反應，有治療難治性血小板減少癥的可能性。根據相關研究，特發性血小板減少癥患兒淋巴細胞的刺激分子CD86明顯增加，或與患兒免疫細胞的排除性診斷刺激信號及高自身反有直接的關系[15]。

2.4" Th17細胞的CD4+T細胞的體外分化

人體的CD4 TH-17細胞產生炎性細胞因子，在數個炎性病變的發展過程中都起作用。轉錄因子RORγT被認為可促使TH-17細胞的分化。TH-17細胞的一個標志是表達IL-17A。我們用RORγT的過表達來研究TH-17的分化因子。我們觀察到TGF -β是誘導RORγT必不可少的因素。但是在血清中也存在抑制TH-17細胞分化的未知因素[16]。因此，在無血清條件下培養CD4+T細胞以產生TH-17細胞是很有意義的。我們發現，在無血清條件下TGF-β、IL-1β、IL-6、IL-21或IL-23 的組合能夠誘導TH-17細胞的分化。本方法可以用從成人或臍血中分離的CD4+T細胞產生人TH-17細胞[17]。輔助性T 細胞17（Th17）是一種新型T 細胞亞群可以分泌白介素17（IL-17），在機體防御反應與免疫性疾病中十分重要。在Th17 細胞的分化與形成過程中，β 轉化生長因子 （TGF-β）、IL-23 與IL-21 起著重要的促進作用，而γ 干擾素 （IFN-γ）、IL-2、細胞因子信號傳送阻抑蛋白3（Socs3）等會對其分化進行抑制[18]。Th17細胞能夠形成促炎因子、趨化因子與金屬蛋白酶的表達，導致炎性細胞組織的破壞與浸潤，在細胞外移植排斥反應、病原體感染、腫瘤等疾病發揮作用。Th17是一種被新發現的輔助性T細胞17，在IL6與IL23的刺激下分化下，TH0細胞形成輔助性T細胞，即Th17，其主要分泌IL22、IL17、等炎癥因子，RORγ是其主要的轉錄因子。TH17主要是分泌白細胞介素17、白細胞介素22等炎性細胞因子，能夠對抗細胞外細菌和霉菌的免疫反應。主要的效應因子是白細胞介素17，是T細胞來源的細胞因子，可以促使T細胞的活化與刺激內、上皮細胞與成纖維細胞，并形成多種細胞因子，如，白細胞介素-6等，從而產生炎癥。過度激活TH17將會造成嗜中性粒細胞免疫疾病，如類風濕性關節炎等都屬于此類[19]。

2.5" 巨核細胞的異常

特發性血小板減少癥患者脾臟所分泌的IgG能夠和巨核細胞發生反應，而正常人的IgG則無法做到，顯示特發性血小板減少癥患者體內的抗體也許會與巨核細胞結合對血小板的生成與釋放造成影響。特發性血小板減少癥患者通過研究骨髓巨核細胞超微結構，發現患者巨核細胞有異常情況，從而了解了凋亡形態學特點，表明特發性血小板減少癥患者體內的抗體結合巨核細胞，有可能對巨核細胞的成熟與血小板的釋放造成影響，并在引發特發性血小板減少癥患者巨核細胞程序性死亡中起到關鍵的作用[20]。

2.6" 血小板的異常

一般認為，血小板減少是特發性血小板減少癥出血的主要影響因素。然而在臨床中，一些緩解的特發性血小板減少癥患者血小板數量已經恢復正常，依然存在出血的情況。通過研究表明這些患者大部分有血小板聚集與粘附功能下降的情況，還伴有PAIg上升[10]。當抗體在和功能有關的抗原上時，可導致血小板功能異常，GPIb、GPIIb、GPIIa自身抗體可導致血小板粘附異常，影響聚集功能，還能夠使環氧化酶活性發生損傷，加劇對Ca2+通道開啟與花生四烯酸代謝的影響，導致血小板聚集功能發生異常。對HP感染的特發性血小板減少癥患者進行HP清除治療后，患者的血小板在2～4個月后明顯上升。HP感染的特發性血小板減少癥患者能夠檢測出Lewis的滴度上升，這種抗體能夠與多種組織進行結合，并因為交叉抗原，引發機體免疫反應。

3" 結語

總而言之，淋巴細胞調亡引起ITP致病機制的可能性很大。免疫性因素尤其是體液免疫作用是導致ITP發病的主要原因。研究ITP患者淋巴細胞的凋亡與體液免疫作用機制，有利于對該病發病機制的了解，為特發性血小板減少癥的防治提供了參考依據。

4" 參考文獻

[1] 王文娟，李琛，宮經新，等. 特發性血小板減少性紫癜患兒血清PTX3、SDC-1水平及臨床意義[J]. 疑難病雜志，2023，22（10）：1084-1089.

[2] 崔浩，張曉光，程澤能. 羅米司亭治療特發性血小板減少性紫癜的藥理作用[J]. 中國處方藥，2023，21（9）：135-138.

[3] 王曉云. 臨床護理路徑在特發性血小板減少性紫癜中的應用價值[J]. 中國醫藥指南，2023，21（25）：156-158.

[4] 林艷. 循證護理對學齡期特發性血小板減少性紫癜患兒心理狀態及治療依從性的影響[J]. 黑龍江醫學，2023，47（13）：1648-1651.

[5] 李茜，何平，蘇艷，等. 基于數據挖掘探析劉以敏治療小兒特發性血小板減少性紫癜用藥規律[J]. 湖南中醫雜志，2023，39（6）：45-49.

[6] 熊耀珍. 特發性血小板減少性紫癜患兒預后調查及相關影響因素分析[J]. 黑龍江醫藥，2023，36（3）：667-670.

[7] 項瓊瑤，徐旻，曹左媛，等. 針藥并用治療腎精虧虛型免疫性血小板減少癥的療效觀察[J]. 上海針灸雜志，2023，42（6）：622-626.

[8] 王靜茹，王少娜，李沐洲，等. 艾曲波帕乙醇胺片治療特發性血小板減少性紫癜患兒的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學雜志，2023，39（10）：1393-1396.

[9] 周雪，陳團營，牛靜. 基于生物信息學分析兒童特發性血小板減少性紫癜的發病機制[J]. 東南大學學報（醫學版），2023，42（2）：195-202.

[10] 謝曈，龐海東，林珈好. 犬特發性血小板減少性紫癜的中西醫結合治療[J]. 中獸醫醫藥雜志，2023，42（2）：85-88.

[11] 段婷婷，王莉，潘蕊，等. 臨床護理路徑在特發性血小板減少性紫癜中的應用價值[J]. 西南醫科大學學報，2023，46（2）：171-174.

[12] 楊廣宇. 三仁湯加減治療特發性血小板減少性紫癜患者的療效及對血清生化指標的影響[J]. 中國藥物濫用防治雜志，2023，29（3）：513-516.

[13] 陳金華，邱琳，邱美芳，等. 甲潑尼龍治療小兒特發性血小板減少性紫癜護理措施分析[J]. 基層醫學論壇，2023，27（8）：127-129.

[14] 肖建紅，張陽春. 人來源脂肪干細胞對特發性血小板減少性紫癜小鼠療效分析[J]. 生物醫學工程與臨床，2023，27（2）：123-130.

[15] 張燦，常開麗，劉演龍，等. 曲前列尼爾治療特發性肺動脈高壓引起血小板減少1例[J]. 臨床心血管病雜志，2023，39（2）：160-162.

[16] 孫培卓. 白細胞介素-2水平對復發性特發性血小板減少性紫癜病毒感染的影響研究[J]. 醫藥論壇雜志，2023，44（2）：59-61，66.

[17] 李靜，王昌浩，史麗霞. 特發性血小板減少性紫癜的臨床治療研究[J]. 系統醫學，2022，7（23）：49-52.

[18] 姚佳儀，陳超，施畢旻. 甲狀腺功能指標和相關抗體與特發性血小板減少性紫癜患者病情嚴重程度的相關性分析[J]. 抗感染藥學，2022，19（11）：1587-1592.

[19] 陶雨晨，陸嘉惠，鄧劍青，等. 陸嘉惠中西醫結合治療原發免疫性血小板減少癥的決策思路[J]. 上海中醫藥雜志，2022，56（11）：38-42.

[20] 岐錦，王靜，姚秀坤. 特發性免疫性血小板減少癥患兒血清中ITGB3和 PRDX6水平及臨床意義[J]. 國際檢驗醫學雜志，2022，43（24）：2949-2953.

[2023-05-12收稿]