基于聚類分析與關聯規則方法探討補腎益肺法治療肺纖維化用藥規律

【摘要】" 目的" 基于中醫藥治療肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）的臨床隨機對照試驗，分析現代中醫專家治療PF的用藥規律。方法" 本研究利用國內數據庫萬方數據庫，中國知網以及維普網進行文獻檢索。根據納入及排除標準篩選文獻，從中提取并錄入組方，建立數據庫及規范藥物名稱，按照藥物分類、藥味、藥性、歸經進行頻次統計。結合中醫理論，對高頻藥物進行聚類分析、關聯規則分析，總結用藥規律。結果" 出現頻次最多的藥物是甘草、黃芪、五味子、當歸、熟地黃；出現頻次最多的藥物類別補虛藥、活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥、收澀藥。藥性以溫性為主，藥味多見甘、苦、辛。聚類分析提取出5個聚集群；關聯規則分析得出藥物關聯規則46條。結論" 現代臨床專家基于PF肺腎兩虛為本，痰瘀互結的疾病本質，在活血化瘀、祛痰平喘的同時，著重補益肺腎，標本兼顧，扶正祛邪，發揮中醫藥在治療PF諸類難治疾病上的優勢。

【關鍵詞】" 補腎益肺法；肺纖維化；用藥規律；聚類分析；關聯規則分析

中圖分類號" R259；R249" " 文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2023）24--06

Study on cluster analysis and association rules to explore the medication rule of kidney-lung-nourishing method in the treatment of pulmonary fibrosis Jin Yihan，Yan Jun. Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Changzhou 213001， China

【Abstract】" Objective" Based on the randomized controlled trials of Chinese medicine in the treatment of PF， to analyze the medication rules of modern Chinese medicine experts. Methods" We searched CNKI， VIP， Wanfang Data. Articles were screened according to inclusion and exclusion criteria， and the prescriptions were extracted and entered. The database were established and the drug names were standardized， while the frequency characteristics were carried out according to the drug classification， taste， property and meridian tropism. Combined with the theory of Chinese medicine， cluster analysis and association rule analysis of high-frequency drugs were carried out to summarize the medication rules. Results" Licorice， Astragalus membranaceus， Schisandra chinensis， Angelica sinensis and Rehmannia glutinosa were the most frequently used drugs; The most frequent drug categories were Tonic drugs， Activating Blood Circulation drugs， drugs for reducing phlegm and relieving cough and antiasthmatic， and Astringent drugs. The property was mainly warm， and the tastes was sweet， bitter and acrid.. Five clusters were extracted by cluster analysis and 46 drug association rules by association rule analysis. Conclusion" Clinical experts， based on the pathogenesis of PF disease of kidney-lung deficiency and phlegm-blood stasis， focus on nourishing lung and kidney， addressing both symptoms and root causes， strengthening healthy qi to elimin ate pathogens， and giving full play to the advantages of medicine in treating such incurable diseases as PF.

【Key words】" Kidney-lung-nourishing method;Pulmonary fibrosis;Medication rule;Cluster analysis;Association rule analysis

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是慢性肺部疾病的基本病理過程或最終轉歸，由肺部損傷過度修復形成細胞外基質堆積，阻礙肺泡毛細血管屏障氣血交換，并導致肺順應性下降，引發限制性通氣障礙，出現肺換氣和肺通氣功能雙重癱瘓，不可逆轉，從而對患者生命健康構成威脅。依據患者臨床癥狀可將其歸于中醫學“肺痹”“肺痿”等范疇。現代中醫臨床大家認為PF病位在肺絡，而以腎虛為本，肺腎兩虛貫穿始終，推動病情發展，以致氣機逆亂，痰瘀互結，痹阻肺絡，肺葉失養枯痿，治法當以補腎益肺為主，活血化痰為輔，方能金水相生，扶正祛邪。本研究基于中醫藥治療PF的臨床隨機對照試驗，分析現代中醫專家治療PF的用藥規律，以供后來者學習及參考。

1" 資料與方法

1.1" 檢索策略" 在中國知網、維普網、萬方數據庫等數據庫中，檢索公式：'肺纖維化'OR'PF'OR'肺間質纖維化'OR'間質性肺疾病'）AND'腎'NOT'腎間質纖維化'，檢索時限：建庫—2021年1月。

1.2" 納入標準" ①臨床隨機對照試驗；②研究對象符合PF診斷標準；③對照組應用西醫基礎治療及對癥治療，試驗組應用單純中醫治法或者聯合西醫基礎治療，中醫治法以補腎益肺法為主，包含不限于口服湯劑、丸藥等。

1.3" 排除標準" ①研究對象中含有哺乳期或者妊娠期婦女；②研究對象中含有合并其他嚴重疾病（心、腦、腎、血液、腫瘤疾病）的患者；③重復發表；④結局指標數據不完整；⑤受試者脫落率高。

1.4" 文獻篩選" 根據納入及排除標準，由2名獨立審閱人通過閱讀標題及摘要對檢索所得文獻進行初篩，再由第3位審閱人通讀全文后二次審核，如有異議，交予第4位審閱人對存在爭議的文獻進行再次評議。如若數據不完整或存在矛盾，則嘗試與作者聯系，以期獲得數據支持。

1.5" 建立數據庫及規范術語

從文獻中提取并錄入組方，中藥名以中國中醫藥出版社出版全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》（第九版）為基準進行規范。為保證數據的正確性，將中藥別名、習慣命名統一規范為《中藥學》中所記錄正名；一般炮制方法如“炙”“炒”，對藥性改變不大者予以合并，如生黃芪、炙黃芪統一規范為“黃芪”；炮制方法，對藥性改變較大者予以保留，如“熟地黃”“生地黃”。不能參照標準進行規范的，咨詢有關專家進行處理。藥物的歸類、藥性、藥味、歸經均參考第九版《中藥學》教材。

1.6" 數據分析方法

將規范后的方藥組成、藥物歸類、藥性、藥味、歸經等逐一錄入，建立Excel表格，制作數據矩陣，利用SPSS 25.0統計軟件，采用頻數描述、聚類分析方法補腎益肺法治療PF的用藥規律。利用SPSS Modeler 18.0統計學軟件，對數據進行關聯規則分析。

2" 結果

2.1" 頻次分析

41項研究組方中包含中藥110味，總頻次446次，其中按出現頻次降序排列前21味中藥依次為：甘草、黃芪、五味子、當歸、熟地黃、川芎、麥冬、山茱萸、桃仁、丹參、黨參、紫菀、地龍、苦杏仁、西洋參、三七、生地黃、紅花、貝母、白術、茯苓，出現頻次7～21次不等，總構成比為54.93%。剩余6味中藥出現頻次為6次，7味出現5次，5味出現4次，10味出現3次，19味出現2次，42味出現1次。見表1。

按照《中藥學》藥物分類對中藥進行歸類，見表2。其中補虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、收澀藥、清熱藥為多，補虛藥尤重，占40.81%。

對中藥的藥味、藥性、歸經進行頻數分析，藥性出現頻次最高前3位是溫性、平性、微溫，構成比分別為31.39%、23.99%、15.92%；藥味出現頻次最高前三位是甘、苦、辛，構成比分別為38.40%、28.06%、21.12%；歸經則是肺、肝、心，構成比分別為20.88%、16.99%、15.75%。見表3、表4。

2.2" 聚類分析

對納入組方中的高頻藥物進行聚類分析，結合中醫理論，認為聚5類比較合理。C1：三七、西洋參、紫菀、山茱萸、五味子；C2：甘草、麥冬、生地黃、當歸；C3：熟地黃、紅花、桃仁、白術、茯苓；C4：黨參、苦杏仁、黃芪、川芎；C5：地龍、貝母。見圖1。

2.3" 關聯規則分析

使用關聯規則分析數據矩陣，所得高頻藥物兩藥組合、三藥組合、四藥組合、五藥組合、六藥組合如表5-9所示。高頻藥物關聯規則網絡圖參見圖2。

3" 討論

PF是一類以咳嗽咳痰或干咳、胸悶氣喘、乏力，甚則呼吸困難、唇甲紫紺為主要特征的難治性肺部疾病。筆者通過觀察PF患者不同階段的臨床癥狀，基于中醫理論，綜合古今大家對此病的認識，推理PF發病之根源及演進過程，為補腎益肺法治療PF尋找理論支持。

3.1" 腎虛是肺纖維化發病的基礎

《素問遺篇·刺法論》曰：“正氣存內，邪不可干”，《素問·評熱病篇》云：“邪氣所湊，其氣必虛”。疾病發端多責之于體虛。外邪侵襲常人，正氣御敵于外，使其無可趁之機；體虛之人正虛則門戶大開，外邪單長驅直入如入無人之境，一時病來山倒，檣傾楫摧。PF亦是如此。腎藏精，精化氣，為一身陽氣之根，衛氣為腎中陽氣所化，得后天水谷之氣不斷充盈，循行脈外，溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔，使外邪不得近身；肺腎相生，水能潤金，腎中津液上輸于肺，肺有所養，則宣降有序，治節有功。然年歲既長，腎精首當其沖，日益漸衰，遂形體皆極，肺氣乃虛。《素問·四時刺逆從論篇》 有言：“少陰有余，病皮痹癮疹，不足，病肺痹”。腎氣充盛，病邪囿于皮毛發為皮痹，而年老體弱多病之人腎氣虧虛，衛外不固；且肺為華蓋亦是嬌臟，外合皮毛；并腎虛子盜母氣肺氣亦損，風寒濕邪易循經入肺，乃發為肺痹。臨床上可見PF多發于老年患者，衰老是PF的危險因素之一。由是觀之，腎虛是PF發病之基礎。

3.2" 肺腎兩虛貫穿肺纖維化病理進程始終

PF患者先天之本不足，肺體失養，加之復感外邪，情志飲食不節，損傷肺氣，發病初期即肺腎兩虛，臟腑功能紊亂，則痰瘀內生，肺絡痹阻，肺失所養，呈肺葉痿弱無用之態。林珮琴云：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”。呼吸需要肺腎雙方互相配合，由肺吸入自然之清氣，通過腎發揮納氣的功能，方能深長徹地。然而PF患者腎虛攝納無權，則吸少呼多，呼吸淺表，動輒喘促；納氣不及，肺失清肅，肺氣上逆而咳。腎為水臟，主津液，腎陽蒸騰水液，滋潤五臟；肺通調水道，輸布津液，通溉五經。“地氣上為云，天氣下為雨，雨出地氣，云出天氣”，肺腎互根互用，可保旱澇無虞。病理情況下，陽虛者腎陽衰憊，水濕上泛困脾，脾失健運，脾陽不振，痰濁內生；肺氣不利，津停水聚為痰；陰虛者，腎陰不足，虛火灼肺，煉液成痰。痰濕蘊肺或痰火灼肺，致使PF患者咳吐濁唾涎沫。

疾病后期，患者多表現為呼吸困難，唇甲紫紺，杵狀指（趾），中醫學認為此為血瘀之征象。氣血化生之源為精，腎主精，五臟六腑藏精之地，腎虛則氣血化生無源，氣虛則血滯，血枯則血瘀；肺主治節，朝百脈而輔心行血，肺氣不利則血行不暢，痹阻肺絡。痰飲、血瘀皆為陰邪，阻滯氣機，氣虛及陽，內寒生而血自泣、津自凝，雪上加霜，惡性循環，使得痰瘀膠結愈甚，難以化解，在肺絡之中形成微小癥瘕，久之泉眼具閉，形成肺痹；新血不生，腎陰不得上濟肺陰，肺葉焦枯，形成肺痿。肺葉枯敗，則肺燥陰虧，母病及子，必劫腎陰以自用；宗氣是由肺吸入自然之清氣與水谷精微于胸中氣海相合而成，肺痿則宗氣受損無法下濟資助元氣，則腎氣益虛。久病則肺腎兩臟互為掣肘，終致沉疴難起，回天乏術。肖娜等[1]回顧46例PF患者的臨床病理資料，對主要臨床癥狀進行聚類分析，發現PF最常見的中醫證候分型為肺腎氣虛證；滑振等[2]基于中文數據庫應用頻數統計及關聯統計等方法研究與PF診療相關的現代文獻，結果提示PF病性證素以“氣虛”“陰虛”“血瘀”為主，病位證素以肺、腎居多。綜上所述，肺腎兩虛在PF的發生發展過程起關鍵作用，不容忽視。

3.3" 補腎益肺法是治療PF的基本治則

談及PF治療方面，不少現代中醫臨床大家根植于PF肺腎兩虛、痰瘀互結的病機，將補益肺腎、化痰祛瘀作為治療準則，辨證施治。張念志教授認為PF的病機以氣陰兩虛為本，瘀血痰火為標，治療應從益氣養陰為主，提高肺臟功能；化痰散瘀為助，改善局部病灶；補益肺腎為法，重視整體辨治入手標本兼治[3]。晁恩祥教授針對PF“肺腎氣虛、氣虛血瘀”的病機，提出了“調理肺腎、益氣活血”的治療綱領[4]。宋建平教授強調“腎氣虧虛、肺氣損傷、血脈瘀滯”為本病基礎病機，治療上補腎、益肺、活血三法并用，并取得顯著療效[5]。姜良鐸教授將角藥思想應用于PF的治療中，以補益肺腎、活血化瘀、祛痰止咳平喘，延緩PF病情發展進程[6]。武維屏教授則運用病、證、癥結合的診治模式，定PF病位于肺、腎，論治以益氣陰、化痰瘀、通肺絡為準繩，分期治療，收效頗豐[7]。由此可見，基于金水相生、肺腎同源的生理基礎，以及PF的臨床表現，不少現代中醫臨床專家認為PF的基本病機為肺腎兩虛、痰瘀互結，并據此確立以“補腎益肺”為本的治療原則，將補腎益肺法廣泛運用于治療PF，可見其具有重要的臨床價值，值得研究。

為尋找補腎益肺法治療PF的用藥規律，供后來者學習參考，筆者采用頻數分析、聚類分析、關聯規則分析的方法對納入組方進行分析。補虛藥和活血化瘀藥出現頻率較高，其次是化痰止咳平喘藥、收澀藥。可見應用補腎益肺法的現代中醫專家一致認為PF的病機是肺腎虧虛、痰瘀互結，并在“補益肺腎、祛痰化瘀、斂肺止咳平喘”的治療準則上形成共識，以求達到“扶正祛邪，標本同治”的目標。“百病生于氣”，PF以肺腎氣虛為先，氣虛則無以御外，引外邪入侵；氣逆則作咳作喘；氣滯則痰瘀內生；痰瘀又反向阻滯氣機。因此，用藥以補氣藥為主，藥性以溫性為主，一則重用補氣藥，二則痰瘀為陰邪，需用溫藥活血化瘀，溫化痰邪。甘能補虛，苦能降氣、燥濕，辛能散邪、行血，是出現頻次最高的3種藥味。PF病位在肺，肺氣上逆，咳喘氣短，痰瘀阻滯肺絡，遂多用歸肺經的藥物，切中肯綮。

綜合比較聚類分析、關聯規則分析的結果，筆者發現高頻三藥、四藥、五藥、六藥組合支持度靠前的藥物組合均包含西洋參、山茱萸、麥冬、紫菀、三七、五味子，與聚類分析C1中所含藥物相差無幾。其中西洋參益肺生津，《本草再新》言其“治肺火旺、咳嗽痰多、氣虛呵喘”。趙蘭婷等[8]發現西洋參對X線輻射所致小鼠肺過氧損傷有防護作用。山茱萸補益肝腎、澀精固脫，可使充腎精，促納氣。有研究[9]表明山茱萸水提液對D-半乳糖致衰的人胚肺成纖維細胞有促增殖作用，延緩其端粒縮短，有抗衰老作用。麥冬歸肺經，可養陰潤肺，麥冬總皂苷和各部位的提取物可改善炎癥，在放射性肺炎的防治中療效尤為突出[10]。三七主活血祛瘀，三七總皂苷已經被證實可通過介導PI3K/AKT/mTOR信號通路激活自噬緩解小鼠PF[11]。紫菀則溫肺下氣、消痰止咳。西洋參與山茱萸配伍，肺腎雙補以扶正；麥冬助西洋參，增強滋陰潤肺的效果；而三七活血化瘀、紫菀溫肺化痰以祛邪，六藥聯合共奏補肺益腎、益氣生津、散瘀化痰之功。聚類分析C2中生地黃滋腎壯水，配合麥冬金水并補；當歸既有活血之功，亦能治咳逆上氣；甘草則可培土生金、調和諸藥。C3則可見熟地黃味甘性溫，入肝腎兩經，可補腎益精填髓，為壯水之主藥。謝鑫鋒等[12]發現熟地黃能增強PF小鼠抗氧化損傷能力，干預TGF-β1/Smads通路信號傳導，明顯減輕小鼠肺部炎癥和纖維化程度。紅花桃仁相須為用，活血化瘀，去瘀生新。董雅蓮等證實紅花中有效成分藏紅花素可通過介導NF-κB信號通路明顯降低博來霉素造模后小鼠肺損傷及纖維化水平[13]，而桃仁提取物可減少矽肺大鼠膠原蛋白合成，有治療矽肺纖維化的作用[14]。白術健脾燥濕，茯苓利水祛濕，兩者組合為白術茯苓湯，可令土旺濕衰，痰飲水邪自去。C4中黃芪益氣固表，黨參可助其補肺健脾，兼能補血。敬小莉等發現黃芪總皂苷、黃芪總黃酮、黃芪多糖等黃芪提取物均可有效減輕特發性肺纖維化小鼠的炎癥反應、肺纖維化。川芎為活氣行血之圣品，苦杏仁味苦，可降肺氣以止咳平喘。C5則有地龍祛風通絡，貝母潤肺止咳，兩藥同用則可止咳平喘[15]。地龍提取物可抑制EMT和成纖維細胞活化，從而發揮治療PF的效能[16]。

綜上所述，現代臨床專家以“金水相生”為切入點，認識到PF肺腎兩虛為本，痰瘀互結的疾病本質，在活血化瘀、祛痰平喘的同時，著重補益肺腎，靈活運用中藥以標本兼顧，扶正氣以祛邪，發揮中醫藥在治療PF疾病的優勢。

4" 參考文獻

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[2023-06-05收稿]