恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型病毒性肝炎的療效

【摘要】" 目的" 通過(guò)臨床對(duì)比分析，觀察恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療瘀血阻絡(luò)型HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型病毒性肝炎的臨床療效，為臨床決策提供參考。方法" 以梧州市第三人民醫(yī)院肝病科收治的110例瘀血阻絡(luò)型HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎初治患者為研究對(duì)象，根據(jù)組間基線資料均衡可比的原則分為觀察組53例和對(duì)照組57例。對(duì)照組采用恩替卡韋治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊治療。對(duì)比兩組患者的總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的水平；乙肝病毒基因（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率、乙肝病毒e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)換率；不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果" 治療后，兩組患者TBIL、DBIL、ALT、AST、HBsAg載量均明顯下降，其中觀察組患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBsAg載量、ALT水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；但兩組患者TBIL、DBIL、AST水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，觀察組患者HBeAg轉(zhuǎn)換率高于對(duì)照組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療期間觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%，高于對(duì)照組的3.77%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論" 對(duì)于瘀血阻絡(luò)型HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎患者，恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療可降低患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及HBsAg、ALT載量，明顯優(yōu)于單獨(dú)使用恩替卡韋的治療效果。

【關(guān)鍵詞】" 慢性乙型肝炎；恩替卡韋；瘀血阻絡(luò)

中圖分類(lèi)號(hào)" R512.62;R575.2" " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2023）24--04

Clinical observation of entecavir combined with Fuzheng Huayu capsules in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B with blood stasis obstruction type Lan Bozhao， Chen Xinyou， Lin Jiaxin， Zhou Su， Zhong Daming， Mo Mulong. The Third People's Hospital of Wuzhou， Wuzhou 543000， China

【Abstract】" Objective" Evaluation of the clinical efficacy of entecavir combined with Fuzheng Huayu capsules in the treatment of chronic hepatitis B with HBeAg positive blood stasis obstruction type. Methods" 110 patients with HBeAG-positive chronic viral hepatitis B treated in Wuzhou Third People's Hospital were divided into observation group （53 cases） and control group （57 cases） according to the principle of balanced and comparable baseline data. The control group was treated with entecavir， and the observation group was treated with Fuzheng Huayu capsules on the basis of control group. The levels of total bilirubin （TBIL）， direct bilirubin （DBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and hepatitis B virus surface antigen （HBsAg） were compared between the two groups. Hepatitis B virus gene （HBV-DNA） negative conversion rate， Hepatitis B virus e antigen （HBeAg） conversion rate; And the incidence of adverse reactions. Results" After treatment， the loads of TBIL， DBIL， ALT， AST and HBsAg decreased significantly in both groups. The negative rate of HBV-DNA， HBsAg load and ALT level in observation group were lower than those in control group， and the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in TBIL， DBIL and AST between the two groups （Pgt; 0.05）. The negative conversion rate of HBV-DNA in observation group was better than that in control group， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The HBeAg conversion rate of observation group was higher than that of control group， but there was no significant difference between groups （Pgt;0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 5.26%， higher than that in the control group （3.77%）， but the difference was not statistically significant （Pgt;0.05）. Conclusion" For patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B due to blood stasis， entecavir combined with Fuzhenghuayu capsules can reduce HBV-DNA negative conversion rate and HBsAg and ALT load， which is obviously better than entecavir alone.

【Key words】" Chronic hepatitis B;Entecavir;Blood stasis obstructs collaterals

慢性乙型肝炎（CHB）是一項(xiàng)全球公共衛(wèi)生事件，對(duì)我國(guó)影響尤為明顯。全球大約有3.5億人感染慢性乙型肝炎病毒，其中約20%～30%會(huì)導(dǎo)致肝硬化 [1-2]。我國(guó)作為肝炎大國(guó)，因多種原因尚有許多慢性乙肝病毒（HBV）感染者未得到專(zhuān)科診治，繼而發(fā)展為失代償期肝硬化、肝功能衰竭、原發(fā)性肝癌等，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。恩替卡韋具有確切的臨床療效及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，但作為長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制的有效藥物，仍存在病毒變異、療程不確定、長(zhǎng)期用藥依從性差、部分治療效果不理想等缺陷。中醫(yī)藥治療肝病由來(lái)已久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有中醫(yī)藥治療肝病的相關(guān)記載。中醫(yī)藥的治療是通過(guò)多靶點(diǎn)發(fā)揮療效，相對(duì)于單一靶點(diǎn)具有更多優(yōu)勢(shì)，在治療慢性乙型肝炎方面亦是如此。本研究觀察恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療瘀血阻絡(luò)型HBeAg陽(yáng)性的CHB患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1" 對(duì)象與方法

1.1" 研究對(duì)象

選取2014年1月- 2019年6月梧州市第三人民醫(yī)院肝病專(zhuān)科門(mén)診隨訪的110例CHB患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[3]、《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)（2011版）》[4]；②初次治療者；③辯證為瘀血阻絡(luò)型；④HBeAg為陽(yáng)性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因?qū)е赂螕p害者；②病情已進(jìn)展為肝硬化或原發(fā)性肝癌者；③依從性差者；④合并其他基礎(chǔ)疾病且影響療效觀察者。根據(jù)組間基線資料均衡可比的原則分為觀察組53例和對(duì)照組57例。兩組患者的年齡、乙肝病毒基因（HBV-DNA）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理審核。

1.2" 治療方法

入組前對(duì)兩組患者進(jìn)行相關(guān)健康宣教，向其充分說(shuō)明藥物使用方法及注意事項(xiàng)，減少自行停藥或換藥的可能性，以提高患者的依從性。

1.2.1" 對(duì)照組" 采用恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥批號(hào)H2000019，規(guī)格：0.5mg）進(jìn)行抗病毒治療，0.5mg/次，1次/天。治療48周。

1.2.2" 觀察組" 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，予以扶正化瘀膠囊（生產(chǎn)廠家：上海黃海制藥有限責(zé)公司，國(guó)藥批號(hào)Z20020073，規(guī)格：0.3g）治療，1.5g/次，3次/天。治療48周。

1.3" 觀察指標(biāo)

（1）肝功能：采用德國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀COBAS C-311及配套試劑檢測(cè)TBIL、DBIL、ALT、AST的水平。

（2）HBV-DNA、HBsAg、HBeAg定量：采用ABI7500實(shí)時(shí)熒光定量?jī)x和國(guó)產(chǎn)試劑檢測(cè)（下限參考值為0～100）進(jìn)行HBV-DNA定量檢測(cè)，HBsAg的定量檢測(cè)則是使用羅氏HBsAg ll quant ll試劑電發(fā)光法檢測(cè)，HBeAg采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)。

（3）不良反應(yīng)發(fā)生率：主要包括過(guò)敏、惡心、嘔吐、頭暈等并發(fā)癥。

1.4" 數(shù)據(jù)分析方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，兩組均數(shù)比較用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布以“中位數(shù)（P25，P75）”表示，兩組中位數(shù)比較用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)；以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 兩組患者HBsAg載量、肝功能的比較

治療48周后，兩組患者TBIL、DBIL、AST的水平均明顯下降，但組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05）；兩組患者ALT、HBsAg載量均明顯下降，但觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.2" 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)換率比較

治療48周后，兩組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均超過(guò)70%，但觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；觀察組HBeAg轉(zhuǎn)換率高于對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.3" 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且比較輕微，未做特殊處理便可逐漸緩解。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組（5.26%vs3.77%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

3" 討論

HBV感染是導(dǎo)致慢性乙型肝炎的原因，HBV作為一種可以通過(guò)血液、體液、母嬰傳播傳染的病原體，有機(jī)會(huì)傳染給密切接觸者，給患者帶來(lái)肝臟損害。根據(jù)慢性乙型肝炎患者的表現(xiàn)可歸屬于“黃疸”“肝著”“協(xié)痛”“虛勞”等范疇，經(jīng)過(guò)現(xiàn)代中醫(yī)藥人的努力，在治療慢性乙型肝炎方面中醫(yī)藥有著不可或缺的地位，為全民健康的建設(shè)提供重要的支持手段。肝炎肝纖維化可導(dǎo)致肝硬化，從而提高患者發(fā)生肝細(xì)胞癌和肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)藥具有辨證論治、整體觀等特點(diǎn)，在抗肝纖維化、延緩病情進(jìn)展方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。扶正化瘀膠囊由丹參、桃仁、冬蟲(chóng)夏草、五味子、絞股藍(lán)等組成，作為治療慢性乙型肝炎的代表性中成藥，有研究[5-6]表明扶正化瘀膠囊具有減輕肝臟損傷、改善肝功能、減輕肝纖維化、改善機(jī)體免疫功能等多種作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于慢性乙型肝炎的治療尚缺乏根治手段，最大限度控制HBV的復(fù)制、減少肝損傷、提高患者的生存率是最基本的治療目標(biāo)，然而即使依從性良好的長(zhǎng)期抗HBV治療僅能使極少數(shù)患者達(dá)到臨床治愈的目標(biāo)。HBV的最新研究成功推動(dòng)了慢性乙型肝炎新治療策略的發(fā)展，隨著慢性乙型肝炎防治指南的迭代更新，恩替卡韋作為新版指南推薦的高效且高耐藥屏障的一線藥物，其療效及安全性得到了證實(shí)。扶正化瘀膠囊的作用機(jī)制可能與扶正化瘀膠囊的多靶點(diǎn)作用有關(guān)。陳黎旭[7]等發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊能減少activin A m RNA、Act RⅡA、smad3、NF-κB蛋白的形成，提高smad7 m RNA的表達(dá)，使肝臟炎癥減輕，阻止或延緩肝臟發(fā)生纖維化。對(duì)于扶正化瘀膠囊的其他研究多關(guān)于其抗肝纖維化的效果方面，本研究主要觀察恩替卡韋單藥及恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎隨訪過(guò)程中常見(jiàn)的復(fù)查項(xiàng)目，嚴(yán)格按照指南的隨訪觀察要求。觀察組相對(duì)于對(duì)照組，在HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBsAg載量下降、ALT下降方面有明顯優(yōu)勢(shì)，換而言之恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊可能在控制HBV復(fù)制方面存在優(yōu)勢(shì)，且HBsAg轉(zhuǎn)陰率更高，對(duì)臨床有參考意義。

受到時(shí)間及條件的限制，本研究針對(duì)瘀血阻絡(luò)型的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，對(duì)于其他證型的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者以及HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者的臨床療效尚未研究，具有一定的局限性。未來(lái)，扶正化瘀膠囊的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步基礎(chǔ)研究，在治療慢性乙型肝炎方面使用恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊的臨床療效如何則需要大樣本、多中心的研究加以證實(shí)。

4" 參考文獻(xiàn)

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[2023-06-14收稿]