生酮飲食對超重或肥胖多囊腫卵巢綜合征治療效果的Meta分析

【摘要】" 目的" 系統評價生酮飲食（ketogenic diet，KD）治療超重或肥胖多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的療效。方法" 通過計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、萬方、中國知網和維普期刊數據庫，搜集關于KD治療超重或肥胖PCOS的自身對照或自身對照＋隨機對照研究的全文文獻。檢索時限均從建庫至2022年10月30日。由2名研究員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。結果" Meta分析共納入文獻5篇臨床療效研究，共59例患者，均為自身對照研究。分別比較試驗前后之間的差異。Meta分析結果顯示，與治療前相比較，治療后患者體重為WMD=7.01（95%CI：4.37～9.62）、身體質量指數（body mass index，BMI）為WMD=2.76（95%CI：1.63～3.89）、血清總睪酮（total testosterone，TT）水平為WMD=0.07（95%CI：0.02～0.11）、血清促黃體生成素/促卵泡激素比值（total testosterone and luteinizing hormone/follicle stimulating hormone，LH/FSH）為WMD=0.83（95%CI：0.66～0.99）；各指標組間差異均有統計學意義（Plt;0.05）。結論" KD可有效和安全地降低PCOS患者體重，改善內分泌指標和生物標志物。受納入研究質量和數量限制，本結論仍需進一步更多高質量研究加以驗證。

【關鍵詞】" 生酮飲食；多囊卵巢綜合征；Meta分析；肥胖；自身對照試驗

中圖分類號" R153.1" " 文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2023）10--06

Effect of ketogenic diet on overweight or obese polycystic ovary syndrome：a meta-analysis Qin Sisi， Zhao Huixin， Hao Yang， Wang Rui， Liu Xing， Li Tong， Zhang Yuxiu， Gao Peiyu， Li Shuang. School of Public Health， North China University of Science and Technology， Tangshan 063000，China

【Abstract】" Objective" To systematically evaluate the efficacy of ketogenic diet （KD） in the treatment of overweight or obese polycystic ovary syndrome （PCOS）. Methods" PubMed， EMbase， The Cochrane Library， WanFang Data， CNKI and VIP databases were searched to collect the full-text literature of self-controlled or self-controlled + randomized controlled studies on the treatment of polycystic tumor syndrome with ketogenic diet. The search time limit was from the establishment of the database to October 30， 2022. After two researchers independently screened the literature， extracted the data and evaluated the risk of bias in the included studies， the Rev Men 5.1 software was used for meta-analysis. Results" A total of 5 articles were included in this meta-analysis， all of which were self-controlled studies. The differences between before and after the test were compared. Fifty-nine cases of synketogenic diet self control. The results of meta-analysis showed that the improvement of body weight after intervention was WMD=7.01（95%CI：4.37～9.62）， the BMI was WMD=2.76（95%CI：1.63～3.89）， total testo-sterone WMD=0.07（95%CI：0.02～0.11）， total testosterone and luteinizing hormone/follicle stimulating hormone WMD=0.83（95%CI：0.66～0.99）. Conclusion" The ketogenic diet can effectively and safely reduce body weight and improve endocrine indicators and biomarkers in patients with polycystic tumor syndrome. Limited by the number and quality of included studies， the above conclusions need to be verified by more high-quality studies

【Key words】" "Diabetes; Ketone diet; Meta-analysis;Obesity;Self controlled test

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見的婦科內分泌疾病，是導致育齡婦女不孕的常見原因之一。臨床上以雄激素過高表達、持續無排卵、卵巢多囊樣改變為特征，常伴有胰島素抵抗，與超重或肥胖等代謝相關性疾病關系密切[1-2]。研究顯示，中國漢族育齡婦女PCOS患病率為5.61%（894/15924），是引起無卵性不孕的主要原因[3]，其不孕不育率為6.36%。盡管影響比較嚴重，但僅有9.6%的PCOS患者意識到自己患有內分泌系統疾病或婦科方面的疾病，僅5.9%的PCOS患者接受了治療，在接受了規范化治療的人群中療效也差強人意[4]。《多囊卵巢綜合征中國診療指南（2018）》指出PCOS病因不明，尚無有效的治愈方案，臨床以對癥治療為主，患者需要長期的健康管理[5]。生活方式干預是PCOS患者首選的基礎治療手段，尤其是對合并超重或肥胖的PCOS患者[6-7]。生活方式干預應在藥物治療前和/或伴隨藥物治療時進行[7]。

生酮飲食（ketogenic diet，KD）是一種以低碳水化合物、高脂為主要特點，它將每天人體需要的熱量絕大部分由脂肪提供[8]。研究顯示，生酮飲食長期被應用于治療兒童難治性癲癇[9-10]。而近年來國內外研究顯示，生酮飲食對降低體重，改善血糖和降低胰島素抵抗有良好效果[11]。盡管生酮飲食在一些疾病中有積極作用，但在超重或肥胖多囊卵巢綜合征人群中長期使用這種飲食是否也能改善癥狀尚無定論。本研究通過檢索現有已正式發表的關于生酮飲食在超重或肥胖多囊卵巢綜合征飲食干預的自身對照試驗（self-controlled trials）和自身對照＋隨機對照試驗，進一步分析生酮飲食對多囊卵巢綜合征患者體重（Weight）、身體質量指數（body mass index，BMI）、總睪酮（total testosterone，TT）和促黃體生成素/促卵泡激素（total testosterone and luteinizing hormone/follicle stimulating hormone，LH/FSH）的影響，旨在為多囊卵巢綜合征飲食治療方案提供臨床數據參考。

1" 資料與方法

1.1" 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、萬方、中國知網和維普期刊數據庫中公開發表的文獻及相關文獻的參考文獻，限定文章發表的語言，檢索時間從建庫開始至2022年10月30日。檢索詞如下，中文檢索詞：（1）“多囊腫卵巢合癥”OR“超重多囊腫卵巢合癥”OR“肥胖多囊腫卵巢合癥”；（2）“生酮飲食”，（1）（2）用AND連接；英文檢索詞：（1）“polycystic ovary syndrome”OR“Overweight polycystic ovary syndrom”OR“Obese polycystic ovary syndromy”；（2）“ketogenic diet”，（1）（2）用AND連接。

1.2" 文獻納入及排除標準

（1）納入標準：①對照研究；②使用生酮飲食作為干預措施；③受試者為超重或肥胖的成年多囊卵巢綜合征患者：④研究干預時間≥30天；⑤研究終點包括體重、身體質量指數、總睪酮和血清促黃體生成素/促卵泡激素。

（2）排除標準：①非對照研究；②除飲食干預外，不同飲食治療采取不同的降糖措施（生活方式、口服降糖藥或避孕藥）；③研究對象為未成年人或非超重或肥胖多囊卵巢綜合征患者。

1.3" 文獻篩選與資料提取

本研究由2名研究者參與，獨立查詢和篩選研究文獻并交叉校對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過電子郵件形式聯系文獻通訊研究作者獲取文獻未涉及、未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括文獻或資料題目、第一作者、發表期刊、發表時間等；②研究對象的基線特征和干預/治療措施；③偏倚風險評價的關鍵要素；④結局指標及測量數據結果。

1.4" 統計分析方法

采用RevMan 5.1軟件進行資料的統計分析。計量資料采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）為效應指標，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）作為效應指標，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.10），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析水準設為α=0.05，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 納入文獻情況及質量評價

檢索各數據庫后初步得到文獻44篇，通過閱讀題目和摘要后排除明顯不相關文獻28篇，剩余16篇文獻閱讀全文。根據納入及排除標準，最終納入5項自身對照研究，共59名多囊卵巢綜合征患者進行分析。文獻篩選流程及結果，見圖1。

2.2" 納入研究的基本特征

納入研究中，自身對照試驗在患者試驗前采取正常飲食，在試驗期間采用生酮飲食，根據其研究性質和研究方法，認為試驗前后具有獨立的治療效果。納入研究的基本特征，見表1。

2.3" Meta分析結果

2.3.1" 體重" 由于I2=0%判定納入研究中體重指標沒有異質性，使用固定效應模型進行分析。分析結果顯示，與治療前相比較，治療后患者體重顯著降低（WMD=7.01，95%CI：4.37～9.64），組間差異有統計學意義（Plt;0.05），見圖2。

2.3.2" BMI" 由于I2=0%判定納入研究中BMI指標沒有異質性，使用固定效應模型進行分析。分析結果顯示，與治療前相比較，治療后患者BMI顯著降低（WMD=2.76，95%CI：1.63～3.89），組間差異有統計學意義（Plt;0.05），見圖3。

2.3.3" TT" 由于I2=0%判定納入研究中總睪酮（TT）指標沒有異質性，使用固定效應模型進行分析。分析結果顯示，與治療前相比較，治療后患者血清總睪酮水平顯著降低（WMD=0.07，95%CI：0.02～0.11），組間差異有統計學意義（Plt;0.05），見圖4。

2.3.4" 血清LH/FSH" 由于I2=0%判定納入研究中LH/FSH指標沒有異質性，使用固定效應模型進行分析。分析結果顯示，與治療前相比較，治療后患者血清LH/FSH水平顯著降低（WMD=0.83，95%CI：0.66～0.99），組間差異有統計學意義（Plt;0.05），見圖5。

2.4" 敏感性分析

將59名多囊卵巢綜合征患者檢測數據由固定效應模型改用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示與固定效應模型比較異質性變化不大，逐篇剔除各文獻后，Meta分析結果顯示異質性與剔除前相比變化不大，說明本研究獲得結果較為穩健。

2.5" 發表偏倚檢驗

對Meta分析結果進行發表偏倚檢驗，分別繪制關于體重（圖6）、BMI（圖7）、TT（圖8）、血清LH/FSH（圖9）的漏斗圖顯示，結果基本對稱表明發表偏倚較小。

3" 討論

多囊卵巢綜合征的原因很多，與遺傳及環境因素密切相關[17]，病因學的PCOS發病機制尚不明顯。近年來，經濟形勢的不樂觀和日漸增大的工作壓力使得多囊卵巢綜合征發病機會增加[18]。如果長期得不到健康的治療，將對造成患者壓力。在多囊卵巢綜合征的治療手段中，生酮飲食有可能成為治療多囊卵巢綜合征經濟有效的一種非藥物治療手段[19]。

本研究從體重、BMI、TT和血清LH/FSH比值四個方面來分別體現生酮飲食治療PCOS患者的有效性。研究顯示PCOS患者中超重/肥胖的比例持續處于上升趨勢，而超重/肥胖會影響PCOS的表型表達，并加劇新陳代謝紊亂（如胰島素抵抗、高血脂、脂肪肝等），影響女性的生殖功能（如月經紊亂、雄激素升高等）[20-21]。本研究顯示干預后PCOS患者的體重顯著降低，說明生酮飲食對改善PCOS體重有一定的效果。BMI的指數一般在18～24之間為正常。低于18時，稱為體重偏輕；24～28之間，就稱為超重；超過28時，為過度肥胖。受試者干預后BMI水平明顯低于干預前，說明生酮飲食對改善體重指數有一定的效果。體質量管理是PCOS的一線治療策略，尤其是對于超重/肥胖患者。生酮飲食可有效改善體重情況，其機制可能與生酮飲食結構可導致營養性酮癥有關[22]。胰島素抵抗被認為是PCOS的其他內分泌和生殖異常，最終可能引起的其他疾病，如高雄激素血癥。高胰島素血癥具有提高LH/FSH比值，抑制卵泡發育和排卵的作用。臨床上常用于定義高雄激素血癥的生化指標是TT[23]。本研究顯示干預后PCOS患者的TT水平、LH/FSH比值顯著降低，說明生酮飲食對改善PCOS患者TT、LH/FSH有一定的效果。研究顯示生酮飲食可有效改善總睪酮情況，其機制可能與生酮飲食降低血糖水平，改善胰島素血癥和胰島素敏感性，從而導致的雄激素生產減少有關[24]。

雖然本研究異質性較小，敏感性分析結果也較為穩定。但仍存在很多不足。首先該研究病例全部為自身對照，其有效性沒有隨機對照試驗高。其次該研究所納入的文獻和病例較少，可能存在選擇偏倚。

綜上所述，生酮飲食可顯著改善超重或肥胖多囊腫瘤綜合征患者體重、BMI、血清總睪酮及LH/FSH水平。受納入研究質量和數量限制，本結論仍需進一步更多高質量研究加以驗證。

4" 參考文獻

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[2023-02-23收稿]