卒中患者血壓水平與卒中后認知障礙關(guān)系的研究進展

吳雅婷，魏宸銘，武劍，2，3

卒中是全球第二大常見的成人死亡及殘疾原因。除了局灶性神經(jīng)功能缺損導(dǎo)致的殘疾外，卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）也是卒中的常見并發(fā)癥之一。研究表明，9.2%～31.4%的卒中患者患有卒中后癡呆，而PSCI的發(fā)病率則可能更高，為35%～47%[1-4]。近期針對中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，PSCI的發(fā)病率甚至高達80%[5]。PSCI會導(dǎo)致記憶、理解、感知、語言和執(zhí)行功能受損，從而導(dǎo)致卒中患者生活質(zhì)量下降、功能恢復(fù)減慢，并且PSCI也是卒中患者死亡率增高的獨立危險因素[6]。因此，近年來PSCI一直備受關(guān)注。高血壓是卒中的重要危險因素，被認為是PSCI的潛在危險因素[7]。此外，多項研究表明，血壓變異性（blood pressure variability，BPV）也與PSCI密切相關(guān)[8-9]。但目前對卒中患者血壓水平與PSCI的相關(guān)性缺乏系統(tǒng)性認識，卒中后的最佳血壓控制水平以及嚴格控制血壓對卒中患者認知功能的益處也尚不明確，故本文針對卒中患者血壓水平與PSCI的相關(guān)性進行綜述。

1 卒中后認知障礙

PSCI是指在卒中事件后3～6個月內(nèi)出現(xiàn)并達到認知障礙診斷標準的一類綜合征[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，約30%的缺血性卒中患者伴有認知障礙[12]。卒中患者可能在卒中發(fā)病后急性期即出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀以及認知功能的急劇下降，這主要是由較大的梗死面積和一些特定的病變（如涉及角回、海馬和額葉皮質(zhì)的病變）所致。大部分卒中患者則是在卒中后3個月內(nèi)出現(xiàn)認知障礙[13]。由于國家、種族和診斷標準之間的差異，目前研究認為，卒中后3個月內(nèi)認知障礙的患病率在24%～39%[14]。針對中國人群，Zhou等[15]對434例卒中患者進行了為期1年的隨訪，結(jié)果表明，卒中后3個月內(nèi)的認知障礙患病率為37.1%。但Geng等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PSCI的患病率在卒中后3個月達到高峰，然后逐漸下降，但目前尚不清楚這種趨勢是否為暫時性腦功能障礙或應(yīng)激損傷恢復(fù)的結(jié)果。PSCI也并非不可逆的，一些患者的認知功能可能會在卒中發(fā)作后3～6個月恢復(fù)到基線狀態(tài)[17]。部分患者在早期出現(xiàn)PSCI后，認知功能可能會再次出現(xiàn)加速下降[18]。最終20%～30%的PSCI患者會發(fā)展為癡呆[3]。

過去學(xué)者將PSCI等同于血管性認知障礙，認為PSCI是卒中引起的神經(jīng)解剖學(xué)病變。然而，PSCI通常包括血管損傷和神經(jīng)退行性兩個過程。研究認為，早發(fā)性PSCI是卒中病變特征和大腦彈性相互作用的結(jié)果，而遲發(fā)性PSCI則主要與嚴重散發(fā)性腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD）的存在有關(guān)[19]。研究表明，PSCI還與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相關(guān)，AD可能導(dǎo)致了1/3的PSCI病例[20]。AD及CSVD的這些病理變化可能代表大腦對卒中和血管病變的恢復(fù)能力下降，是PSCI病變的重要基礎(chǔ)。AD的病理改變可能更多地與卒中后早期認知功能障礙相關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，大約30%的早期PSCI患者在淀粉樣蛋白PET-CT上顯示出與AD類似的表現(xiàn)，顯著高于年齡匹配的卒中后非癡呆患者[21]。此外，腦微出血和白質(zhì)高信號的存在也被證明與卒中后早期認知功能的下降有關(guān)[22]。嚴重的CSVD病理改變，如3個或更多的腔隙或嚴重腦白質(zhì)變性，則被證實是卒中后晚期認知功能下降的顯著預(yù)測因素[23]。系統(tǒng)評價研究已證實多種危險因素與PSCI密切相關(guān)，血管危險因素包括高血壓、糖尿病等則是PSCI的主要可控危險因素之一。高血壓為卒中重要的危險因素，也與PSCI的風(fēng)險增加有關(guān)[24]。

2 血壓與卒中后認知障礙

2.1 血壓與卒中后認知障礙的相關(guān)性 高血壓已被證實與認知障礙密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓對認知的不利影響可能始于兒童期（10～18歲）和青年期（18～44歲）[25-27]。基于大型人群的研究已證實，中年時期血壓水平的升高會增加晚年患癡呆的風(fēng)險[28]。血壓與認知之間的關(guān)系可能因年齡而異。對于老年患者，血壓與認知之間的相關(guān)性目前仍有爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與晚年的認知障礙獨立相關(guān)，并且認知功能隨著收縮壓的增加而下降[29-30]。英國一項研究則認為，收縮壓水平與血管性癡呆風(fēng)險之間的相關(guān)性隨著年齡的增長而降低[31]。高血壓對老年人認知的保護作用，可能是由于充足的腦灌注有助于維持正常認知。已有研究發(fā)現(xiàn)腦血流量較低的患者，其認知功能下降和癡呆的發(fā)生率均較高[32-33]。

研究發(fā)現(xiàn)，對于PSCI，在急性卒中患者中，較低或較高的血壓均預(yù)示著不良的預(yù)后，同時也會增加PSCI的風(fēng)險，并且入院時較高的收縮壓水平是早期PSCI的獨立危險因素[34]。He等[35]共納入了796例急性缺血性卒中患者，探究了缺血性卒中早期血壓水平對PSCI的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中發(fā)作后7 d內(nèi)的收縮壓水平和PSCI存在U形關(guān)聯(lián)，較低或較高的血壓水平均與3個月時PSCI風(fēng)險增加相關(guān)。將收縮壓/舒張壓維持在143～158/93～102 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）這一水平，可能有利于減少PSCI的發(fā)生。針對中國人群的另一項多中心前瞻性隊列研究同樣發(fā)現(xiàn)，高血壓（收縮壓≥140 mmHg）是急性腦梗死后出現(xiàn)認知障礙的獨立危險因素，并且收縮壓高的急性腦梗死患者不太可能在認知上保持穩(wěn)定或改善，收縮壓<140 mmHg的患者在卒中后3個月以及1年時的MoCA評分均更高，并且在排除復(fù)發(fā)性腦梗死的影響后，收縮壓仍然對認知表現(xiàn)有顯著影響[36]。在梗死后慢性期，較高的晨起后血壓和睡前血壓被證明為PSCI的獨立危險因素，且睡前高血壓相較于晨起高血壓與PSCI的相關(guān)性更為密切[37]。Levine等[38]研究發(fā)現(xiàn)，更高水平的收縮壓以及更低水平的舒張壓與卒中發(fā)作后90 d內(nèi)發(fā)生的認知障礙相關(guān)，但是在校正了相關(guān)混雜因素后，這一相關(guān)性則并不顯著。考慮其原因主要是收縮壓較高的患者可能年齡較大，受教育程度較低，以及卒中嚴重程度較高。Sachdev等[39]的研究同樣認為高血壓并非卒中后3～6個月認知障礙的危險因素。目前血壓與認知的關(guān)聯(lián)尚無定論，結(jié)論因研究而異，可能與研究設(shè)計和目標人群不同有關(guān)。

2.2 血壓影響卒中后認知障礙的機制 PSCI的發(fā)展取決于卒中的位置、大小，每搏輸出量，相關(guān)的神經(jīng)元損傷，神經(jīng)炎癥的持續(xù)時間，海馬異常，以及在卒中發(fā)作前即預(yù)先存在的或卒中后出現(xiàn)的腦部病變[40]。目前認為在PSCI患者腦內(nèi)，CSVD及AD相關(guān)的病理改變可能在卒中發(fā)作前就預(yù)先存在，或者在卒中后進一步發(fā)展，并且與血壓密切相關(guān)。已有研究證實，高血壓可導(dǎo)致顳葉、丘腦、前額葉皮質(zhì)，特別是海馬體等大腦區(qū)域的功能連接性降低，從而引起記憶力受損，且收縮壓水平與記憶力水平呈線性負相關(guān)[41]。高血壓還可導(dǎo)致海馬體積萎縮。即使在攜帶了APOEε4等位基因的健康老年人中，血壓升高也與海馬體積減小和認知功能下降有關(guān)[42]。高血壓對大腦結(jié)構(gòu)的影響，可能始于中年時期，英國的一項大型流行病學(xué)研究顯示，成年早期—中年時期的血壓升高與69～71歲時白質(zhì)高信號體積的增加和腦容量縮小有關(guān)[43]。高血壓導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變、腦萎縮、微出血等病理改變也可顯著影響認知功能[19，44]。在大鼠模型中，高血壓可導(dǎo)致腦實質(zhì)淀粉樣蛋白沉積增加，還可增加前額-頂葉區(qū)和海馬區(qū)血管壁中淀粉樣蛋白的沉積[45-46]。

除此之外，腦自動調(diào)節(jié)可能也在PSCI的發(fā)展中起到重要作用。高血壓可引起動脈管壁僵硬，從而損害大腦的自動調(diào)節(jié)功能。高血壓導(dǎo)致的小動脈及毛細血管的變化，可導(dǎo)致腦血流量減少和腦灌注不足，導(dǎo)致“神經(jīng)血管單元”功能失調(diào)，增加炎癥過程和血腦屏障的破壞，最終可引起認知功能的下降[47-49]。

3 血壓變異性與卒中后認知障礙

BPV是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，是指血壓在一定時間內(nèi)的波動程度。BPV包括24 h內(nèi)發(fā)生的短期波動、不同天數(shù)的中期波動以及數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年的血壓變化[50]。越來越多的研究表明，無論血壓水平如何，BPV為卒中的危險因素，且BPV可能比高血壓本身更重要。關(guān)于BPV與認知障礙的相關(guān)性也是近年來研究的熱點。已有研究證實，較高的BPV與認知障礙相關(guān)[51]。大型前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，每日BPV的增加是普通老年人群發(fā)生全因性癡呆、血管性癡呆及AD的重要危險因素[52]，較高的長期BPV同樣可能增加癡呆的風(fēng)險[53]。我國一項探究BPV與PSCI之間關(guān)系的隊列研究發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)作7 d內(nèi)較高的中期收縮壓與卒中后3個月PSCI發(fā)生風(fēng)險增加獨立相關(guān)，可使PSCI的發(fā)生風(fēng)險增加2～4.5倍，而中期舒張壓則與PSCI的發(fā)生風(fēng)險無顯著關(guān)聯(lián)[16]。Lee等[54]研究發(fā)現(xiàn)入院時較高的BPV（尤其是舒張壓變異性）與急性腔隙性梗死患者3個月后的認知功能下降顯著相關(guān)。在缺血性卒中患者中，較高的長期BPV也被證實是卒中后認知能力下降較快的獨立危險因素[55]。一項針對非心源性缺血性卒中的研究同樣發(fā)現(xiàn)，卒中后癡呆的風(fēng)險隨著長期BPV的增加而增加[56]。但BPV影響認知的潛在生物學(xué)機制尚未完全明確。目前認為，BPV可能與PSCI的主要病理生理學(xué)改變有關(guān)，包括AD病理改變、CSVD變化和缺血性神經(jīng)變性等。慢性亞臨床腦血管損傷可能可以解釋BPV與PSCI的相關(guān)性[57]。此外，越來越多的證據(jù)也將腦灌注不足與更高的癡呆風(fēng)險聯(lián)系起來。BPV過高可導(dǎo)致腦灌注受損，增加腦血流變異性，進一步引起腦血管損傷而導(dǎo)致認知障礙風(fēng)險增加[58-59]。長期BPV增加還可導(dǎo)致大動脈硬化，而過度增大的BPV可能使大腦暴露在更大的脈沖壓力下，損害大腦的微血管，導(dǎo)致大腦萎縮和CSVD，最終導(dǎo)致癡呆。研究發(fā)現(xiàn)，較高的日間BPV和長期BPV都可能對血管壁施加更高的機械應(yīng)力，并導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[59]。動物實驗還表明，較大的BPV會抑制一氧化氮的產(chǎn)生并損害血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致“神經(jīng)血管單元”損傷、血腦屏障破壞，從而導(dǎo)致認知功能減退[60]。炎癥同樣可能在BPV與認知障礙中發(fā)揮作用，短期收縮壓變異性增加與血管炎癥有關(guān)，導(dǎo)致認知障礙的長期風(fēng)險增高[61-62]。

4 控制血壓對卒中后認知障礙的影響

控制高血壓在卒中的治療中發(fā)揮著重要作用。目前證據(jù)表明，人口統(tǒng)計學(xué)特征、血管危險因素和卒中類型等均是PSCI的重要預(yù)測因素。在這些因素中，高血壓是PSCI的一個重要且可控的危險因素，控制血壓或BPV可能可降低PSCI的風(fēng)險。在動物實驗中，血管緊張素受體阻滯劑有效地降低了Aβ42的毒性、反應(yīng)性小膠質(zhì)增生及細胞凋亡，從而在30 d內(nèi)減少急性缺血事件后的梗死面積并預(yù)防PSCI發(fā)生[63]。

目前已有一些臨床試驗探究了降低血壓對認知功能的影響，但結(jié)果仍有爭議。降壓治療與認知功能的關(guān)聯(lián)可能與適當(dāng)?shù)挠盟帟r間、用藥長短以及藥物類別有關(guān)。Ihle-Hansen等[64]納入首次卒中的患者，對其進行嚴格的血壓控制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血壓控制對認知功能可能存在潛在的有益影響，但仍需要更長的隨訪時間或更大的樣本量才能證明其意義。歐洲收縮期高血壓（systolic hypertension in Europe，Syst-Eur）隨訪研究得出，長期抗高血壓治療可使癡呆風(fēng)險降低55%[65]。培哚普利預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中研究（perindopril protection against recurrent stroke study，PROGRESS）共納入6105例既往患有卒中或TIA的患者，結(jié)果顯示聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物和吲達帕胺進行積極降壓，可將PSCI的總體風(fēng)險降低1/3，對維持卒中后患者的認知功能有積極作用[66]。Li等[67]的一項大型前瞻性隊列研究同樣發(fā)現(xiàn)，在以男性為主的人群中，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可有效預(yù)防PSCI。但斯堪的納維亞坎地沙坦急性卒中研究（Scandinavian candesartan acute stroke trial，SCAST）和纈沙坦對急性缺血性卒中適度降壓的療效觀察（valsartan efficacy on modest blood pressure reduction in acute ischemic stroke，VENTURE）試驗則表明，在急性期給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可能會導(dǎo)致90 d內(nèi)神經(jīng)功能預(yù)后不良以及早期神經(jīng)功能惡化[68-69]。在一氧化氮對卒中的療效（efficacy of nitric oxide in stroke，ENOS）試驗中，共納入4011例發(fā)病48 h內(nèi)收縮壓升高（140～220 mmHg）的急性卒中患者，結(jié)果表明，使用硝酸甘油降血壓治療7 d（平均收縮壓/舒張壓為150～167/83～90 mmHg）對患者的認知功能沒有明顯影響；與停止治療相比，繼續(xù)降壓治療還會使急性卒中患者在90 d內(nèi)的認知評分明顯降低。長期單獨使用美卡素或與雷米普利聯(lián)合應(yīng)用的全球終點試驗研究（ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global end point trial，ONTARGET）同樣發(fā)現(xiàn)，即使收縮壓較低的患者認知功能保留程度較高，但薈萃分析也并未顯示出降低血壓對認知功能的益處[70]。因此，BPV可能是影響認知的更為關(guān)鍵的指標。一項關(guān)于平均血壓、BPV與癡呆或認知障礙關(guān)系的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，BPV效應(yīng)強于平均血壓[71]，但目前仍缺乏控制BPV對預(yù)防PSCI的效果的相關(guān)數(shù)據(jù)，有待于日后的進一步研究。

PSCI是一個復(fù)雜動態(tài)的過程，在卒中患者中的患病率很高。導(dǎo)致PSCI的機制除了與卒中相關(guān)的神經(jīng)解剖學(xué)病變外，AD相關(guān)的病理學(xué)改變以及CSVD的存在或進展均可能對早期和晚期PSCI產(chǎn)生不同的影響。血壓與PSCI之間的關(guān)系復(fù)雜，二者的相關(guān)性可能因年齡、卒中的不同階段等因素而不同。有學(xué)者認為血壓或BPV可能對PSCI的主要病理生理過程產(chǎn)生潛在的負面影響，一些研究的結(jié)果也證實控制血壓或者BPV可能有助于PSCI的改善或預(yù)防。目前PSCI缺乏有效的控制及改善方法，血壓為PSCI的一個可控制的風(fēng)險因素，仍需日后進一步的研究來明確卒中不同階段的血壓或BPV對卒中后短期或遠期認知障礙的影響。

【點睛】卒中后認知障礙發(fā)病率高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，控制血壓可能有助于預(yù)防或改善卒中后認知障礙。