成癮記憶提取的心理加工及其神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)*

馬寅燕，鄭偉，薛冰,4，朱潔穎,4，梁璟,4，張建軍,4**

（1.中國(guó)科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/中國(guó)科學(xué)院心理研究所，北京 100101；2.北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心，北京 100871；3.北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院，北京 100871；4.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系，北京 100049）

成癮記憶長(zhǎng)期存在且易被提取是導(dǎo)致成癮患者復(fù)吸的根本原因之一。成癮性藥物如嗎啡、可卡因等能產(chǎn)生獎(jiǎng)賞相關(guān)的正性情緒體驗(yàn)，這種由獎(jiǎng)賞強(qiáng)化的病理性學(xué)習(xí)過程可以使環(huán)境線索條件化。當(dāng)再次暴露于用藥相關(guān)環(huán)境時(shí)，成癮者迅速捕捉到環(huán)境中藥物相關(guān)線索，回憶起用藥時(shí)情緒體驗(yàn)，繼而產(chǎn)生對(duì)藥物的渴求，這就是成癮記憶的提取過程。提取是檢測(cè)記憶存在的唯一途徑，只有被提取的記憶產(chǎn)生了相應(yīng)行為表達(dá)才能證明記憶的存在，但如果沒有檢測(cè)到相應(yīng)行為，則記憶可能不存在或者沒有被提取。記憶鞏固后以記憶痕跡的形式存儲(chǔ)[1]，之后如果被提取，則可能誘導(dǎo)不同的記憶結(jié)局，比如單次長(zhǎng)時(shí)間或重復(fù)多次提取會(huì)導(dǎo)致消退，而短暫的提取可能誘發(fā)再鞏固或重新整合過程[2]。記憶提取后的6 小時(shí)內(nèi)為記憶再鞏固“時(shí)間窗口”，期間進(jìn)行藥理學(xué)或行為干預(yù)可以消除原始記憶相關(guān)行為[3]，或者將新線索和原始記憶進(jìn)行整合[4]，從而破壞再鞏固。基于再鞏固窗口的提取-消退療法已被證明能夠顯著降低藥物渴求、抑制復(fù)吸，因此理解成癮記憶提取的加工機(jī)制和生物學(xué)基礎(chǔ)至關(guān)重要。

從心理學(xué)角度，記憶的提取以前被認(rèn)為可分為兩個(gè)階段，第一階段是注意的選擇，從眾多記憶中尋找特定記憶項(xiàng)目，使大腦進(jìn)入提取模式；第二階段是對(duì)特定記憶項(xiàng)目的實(shí)際回憶，稱為痕跡的激活[5]。有證據(jù)表明[6]，雖然記憶編碼和情景記憶提取過程中都有前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）的參與，但編碼過程的控制性加工主要激活左側(cè)PFC，而提取過程的控制性加工則主要與右側(cè)PFC 相關(guān)，提示除了注意選擇和痕跡激活外，成功的記憶提取還需要PFC 的策略性調(diào)控過程。例如，當(dāng)提取線索不充足、記憶模糊或者要進(jìn)行記憶主動(dòng)搜索時(shí)，需要PFC 參與判斷其與記憶任務(wù)目標(biāo)的相符性和正確性[7]。據(jù)此，本文將從注意選擇、痕跡激活以及前額葉策略性調(diào)控這三個(gè)主要階段解析成癮記憶提取的神經(jīng)環(huán)路。

1 成癮記憶提取中的注意選擇及其參與腦區(qū)

記憶提取的首要環(huán)節(jié)是注意選擇，指當(dāng)兩種或兩種以上刺激呈現(xiàn)時(shí)，個(gè)體只能選擇性的對(duì)一種刺激進(jìn)行反應(yīng)而忽視其他的刺激。注意的焦點(diǎn)是由外源性（通常稱為“刺激驅(qū)動(dòng)”或“自下而上”）和內(nèi)源性（通常稱為“目標(biāo)導(dǎo)向”或“自上而下”）注意機(jī)制之間的競(jìng)爭(zhēng)而決定。就外源性注意而言，情緒化的線索比中性線索能調(diào)動(dòng)更多的注意資源[8]；就內(nèi)在狀態(tài)而言，個(gè)體的情緒和動(dòng)機(jī)（如感到焦慮或饑餓）也影響內(nèi)源性注意[9]。應(yīng)用注意選擇原理可以抑制成癮記憶的提取。當(dāng)尼古丁成癮者暴露于線索環(huán)境時(shí)，采取一些逃避注意力的行為（如特定身體動(dòng)作等）比什么都不做時(shí)復(fù)吸發(fā)生率更低[10]。暴露于藥物相關(guān)環(huán)境的個(gè)體做出特定身體動(dòng)作，使注意力集中于動(dòng)作而抑制成癮記憶提取，該方法在酒精成癮者的治療過程中也取得了積極效果[11]。

當(dāng)刺激與獎(jiǎng)賞反復(fù)聯(lián)結(jié)后,可以引起個(gè)體產(chǎn)生注意偏向，表現(xiàn)為對(duì)獎(jiǎng)賞強(qiáng)化的目標(biāo)搜索反應(yīng)增快[12]。成癮記憶的提取具有明顯的注意選擇偏向，成癮者可以快速捕捉環(huán)境中的藥物相關(guān)線索，而對(duì)與藥物無關(guān)的刺激視而不見[13]。功能性磁共振 成 像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）證據(jù)顯示[14]，對(duì)存在獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)期反饋的目標(biāo)進(jìn)行選擇反應(yīng)時(shí)，獎(jiǎng)賞加工腦區(qū)伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）、認(rèn)知控制相關(guān)腦區(qū)如背外側(cè)PFC、右側(cè)額下回、前腦島活動(dòng)增強(qiáng)。fMRI 實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)[15]，記憶提取首先激活腹外側(cè)PFC，之后激活海馬等記憶編碼相關(guān)腦區(qū)。使用Stroop 視覺范式的注意力偏向研究證明[16]，減少對(duì)雖然明顯但與目標(biāo)無關(guān)信息的注意偏向主要與背外側(cè)PFC有關(guān)。藥物相關(guān)單詞的呈現(xiàn)使成癮者與認(rèn)知控制相關(guān)的腦區(qū)（如PFC 和前扣帶回）和情緒加工相關(guān)腦區(qū)（如杏仁核、腦島和NAc）顯著激活[17]。此外，事件相關(guān)電位研究表明，長(zhǎng)期吸食大麻導(dǎo)致注意選擇的持久紊亂[18]，而苯丙胺相關(guān)單詞的出現(xiàn)使額葉P300 振幅增加[19]。這些證據(jù)共同表明額葉皮層參與成癮記憶提取的注意選擇階段。

杏仁核也可能參與成癮性記憶提取的注意選擇。在藥物成癮聯(lián)結(jié)性記憶的形成過程中，成癮性藥物帶來的正性情緒體驗(yàn)和中性線索（conditioned stumilates，CS）反復(fù)聯(lián)結(jié)，使CS 帶有一定的情緒效價(jià)。因此在提取中，CS 的呈現(xiàn)能夠顯著喚起成癮者的正性情緒體驗(yàn)。此外，戒斷或生活中應(yīng)激事件帶來的負(fù)性情緒體驗(yàn)也是導(dǎo)致復(fù)吸的重要因素。杏仁核參與情緒相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶過程，其中基底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala，BLA）與腹內(nèi)側(cè)PFC 共同調(diào)節(jié)可卡因成癮的學(xué)習(xí)記憶過程[20]。研究發(fā)現(xiàn)，BLA 對(duì)內(nèi)側(cè)PFC（medial PFC，mPFC）發(fā)出的廣泛直接投射幾乎都是錐體神經(jīng)元，其中絕大多數(shù)（＞95%）投射到mPFC 第2、5 層谷氨酸能神經(jīng)元[21]，電刺激BLA 神經(jīng)元可以通過單突觸(或多突觸)影響mPFC 神經(jīng)元放電[22]，從而改變注意力[23]。

2 成癮記憶提取過程中記憶印跡的激活

記憶特定的經(jīng)歷激活一組特定的“印跡”神經(jīng)元，通過建立全新的突觸連接改變現(xiàn)有神經(jīng)元的連接強(qiáng)度，完成記憶的存儲(chǔ)。當(dāng)這些印跡神經(jīng)元被再次激活時(shí)，即發(fā)生記憶的提取過程。成分過程模型理論也指出，在記憶提取過程中，任何有意識(shí)探究的線索，都可通過內(nèi)側(cè)顳葉/海馬復(fù)合 體（medial tempora lobe/hippocampal，MTL/H）自動(dòng)與和它有聯(lián)系的記憶痕跡相互作用，這個(gè)過程稱為痕跡激活。這種產(chǎn)生交互作用的記憶痕跡被自動(dòng)“寫入”意識(shí)，并作為一種記憶內(nèi)容被體驗(yàn)。當(dāng)必要的線索可得時(shí)，痕跡激活過程就會(huì)被強(qiáng)制性自動(dòng)執(zhí)行[5]。該過程的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是MTL/H 和相關(guān)的邊緣系統(tǒng)組成的記憶模塊，主要包括海馬、穹窿、杏仁核，以及內(nèi)嗅皮層（entorhinal cortex，EC）、鼻周皮層和旁海馬皮質(zhì)區(qū)域[24]。記憶提取時(shí)，被線索重新激活的回憶過程分為兩個(gè)階段，第一階段涉及線索和海馬之間快速和無意識(shí)的相互作用，繼而發(fā)生與之相連的新皮層的痕跡激活，該階段可以在這里結(jié)束，也可以進(jìn)入第二階段；在第二階段，皮層會(huì)根據(jù)第一階段的輸出，產(chǎn)生緩慢的有意識(shí)的情境再現(xiàn)過程[25]。

成癮記憶中無可避免的會(huì)編碼空間環(huán)境信息，海馬在空間環(huán)境相關(guān)信息的加工和記憶中發(fā)揮重要作用。海馬由齒狀回（dentate gyrus，DG）、EC、海馬體（CA1、CA2 和CA3 亞區(qū)）、下托、前下托和副下托組成，DG-CA3-CA1 形成典型的三突觸投射關(guān)系。海馬沿隔顳平面被分為背側(cè)海馬（dorsal hippocampus，dHPC）和腹側(cè)海馬（ventral hippocampus，vHPC），都存在位置細(xì)胞，其中dHPC 主要參與更小尺度和更高精度的空間定位[26]，對(duì)于空間和情節(jié)/陳述性記憶加工是必需的，vHPC 參與情感、動(dòng)機(jī)以及情緒記憶的編碼，與情緒、動(dòng)機(jī)相關(guān)腦區(qū)如BLA、NAc 等存在直接的神經(jīng)環(huán)路聯(lián)結(jié)[27]。刺激從BLA 到vHPC 的谷氨酸能投射可以增強(qiáng)空間記憶[28]，vHPC 到mPFC 的投射通路對(duì)于在空間工作記憶任務(wù)中編碼空間線索也至關(guān)重要[29]。背側(cè)CA1 亞區(qū)也可以直接投射到NAc，并通過前饋抑制參與和空間有關(guān)的食物獎(jiǎng)賞記憶[30]。通過不同的傳出投射，海馬選擇性地將行為相關(guān)的信息傳遞到不同的下游腦區(qū)。

海馬在成癮記憶的提取中發(fā)揮重要作用。可卡因自身給藥的大鼠重新暴露于用藥環(huán)境時(shí)，CA1 和DG 中c-Fos 表達(dá)水平顯著升高，提示海馬被激活[31]。相反，抑制dHPC 的活動(dòng)能夠阻止可卡因成癮大鼠渴求的自發(fā)恢復(fù)[32]。可卡因相關(guān)記憶提取后通過光遺傳學(xué)抑制背側(cè)CA3 亞區(qū)，可以抑制再鞏固，減少藥物尋求行為[33]。在大鼠vHPC 注射α7 煙堿型乙酰膽堿受體拮抗劑可以抑制嗎啡相關(guān)記憶的再鞏固[34]，提示vHPC 也可能參與成癮記憶痕跡的激活過程。更直接的證據(jù)來自馬蘭教授實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)腹側(cè)CA1-NAc 的印跡激活介導(dǎo)可卡因相關(guān)記憶的提取，其中腹側(cè)CA1 存儲(chǔ)特定的情境信息，而NAc 及其下游環(huán)路存儲(chǔ)可卡因獎(jiǎng)賞及其相關(guān)的情境信息[35]，沉默提取期間激活的海馬印跡神經(jīng)元能夠阻止可卡因獎(jiǎng)賞記憶的再次提取[36]。

情緒喚起也可能通過促進(jìn)杏仁核印跡細(xì)胞激活的方式易化記憶提取過程。BLA 接受來自中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）的多巴胺能輸入，并通過谷氨酸能神經(jīng)元投射到NAc，其中BLA 前部區(qū)域主要投射到NAc 核心區(qū)（NAc core），BLA 后部則更多地投射到NAc 殼部（NAc shell）[37]。當(dāng)可卡因成癮大鼠暴露于用藥環(huán)境時(shí)，BLA 中c-Fos 水平顯著升高[31]。記憶提取后立即向BLA 內(nèi)注射蛋白合成抑制劑茴香霉素、NMDA受體拮抗劑MK-801 均能夠損害CS 引起的可卡因的渴求[38,39]；阻斷BLA 中β-去甲腎上腺素受體[40]或者抑制CaMKIIα[41]都會(huì)破壞后續(xù)的記憶表達(dá)。中央杏仁核（central amygdala，CeA）在成癮記憶的提取中同樣發(fā)揮重要作用。在線索提取時(shí)尼古丁成癮大鼠CeA 中神經(jīng)元顯著激活，抑制這些神經(jīng)元能夠破壞線索誘發(fā)的渴求[42]。相似的，可卡因成癮大鼠長(zhǎng)期戒斷后重新暴露于可卡因線索環(huán)境下，CeA 中ERK 磷酸化水平顯著提高[43]。向CeA 注射多巴胺三型受體拮抗劑SB-277011A 也能夠顯著抑制可卡因成癮大鼠戒斷后線索誘導(dǎo)的渴求[32]。

3 前額葉的策略性調(diào)控及其神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)

完整的記憶提取過程在注意選擇、記憶痕跡激活后，還可能需要PFC 的靈活性策略調(diào)控，對(duì)預(yù)期反應(yīng)和實(shí)際反應(yīng)進(jìn)行比較和判斷。在長(zhǎng)時(shí)記憶編碼和提取過程的研究發(fā)現(xiàn)[24]，PFC 參與了包括選擇、監(jiān)控和抑制反饋等認(rèn)知控制相關(guān)的信息維護(hù)過程，在塑造認(rèn)知和行為方面起重要作用。相似的，主動(dòng)回憶過程在頂葉皮層產(chǎn)生更強(qiáng)的γ波[44]，準(zhǔn)確的回憶比不準(zhǔn)確的回憶激發(fā)海馬產(chǎn)生更大能量的γ 波和θ 波[45]。在記憶提取過程中，PFC 參與調(diào)節(jié)海馬和新皮層產(chǎn)生節(jié)律性場(chǎng)電位θ波和γ 波同步振蕩的脈沖時(shí)序[46]。此外，額葉皮層可能在人類記憶網(wǎng)絡(luò)中起核心作用[47]，mPFC在成癮記憶的學(xué)習(xí)、提取和消退中都發(fā)揮關(guān)鍵作用[48]。這些證據(jù)共同提示，PFC 的激活可能是調(diào)控成癮記憶提取的最后一步。

嚙齒類動(dòng)物PFC 區(qū)域可分為mPFC 和眶額葉皮層。mPFC 又可分為與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的背側(cè)部分，以及與情緒、認(rèn)知和記憶相關(guān)的腹側(cè)部分，腹側(cè)mPFC 包括前邊緣皮層（prelimbic prefrontal cortex，PL）和下邊緣皮層（infralimbic prefrontal cortex，IL）[49]。與靈長(zhǎng)類動(dòng)物相比，PL 類似于背外側(cè)皮層，在認(rèn)知功能中起直接作用；而IL 腦區(qū)則類似于眶內(nèi)側(cè)皮層的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)中心[50]。近年研究表明[51]，mPFC 的不同亞區(qū)特異性參與成癮記憶加工過程，其中PL 參與提取，可卡因成癮記憶的提取能顯著激活PL，抑制PL 中DNA 甲基化可以抑制提取。IL 參與可卡因渴求，抑制IL 顯著增加戒斷28 天后可卡因的自發(fā)恢復(fù)[52]。PL 和IL功能不同可能是由于投射通路不同，PL 的谷氨酸能纖維投射至NAc core，IL 投射至NAc shell[52]。

大鼠mPFC 接收來自杏仁核、海馬和VTA 的投射，在充分評(píng)估藥物相關(guān)線索和刺激誘發(fā)的動(dòng)機(jī)過程后，通過對(duì)NAc 的投射產(chǎn)生藥物選擇行為[53]。另外，參與策略性調(diào)控的腦區(qū)還有不同的神經(jīng)元亞型[54]。皮層中存在谷氨酸能和GABA 能神經(jīng)元，NAc 中有中等多棘神經(jīng)元亞群（表達(dá)不同亞型的多巴胺受體)和多種類型的中間神經(jīng)元，VTA 中分布有多巴胺能、谷氨酸能和GABA 能神經(jīng)元，這些神經(jīng)環(huán)路上的單個(gè)或多個(gè)節(jié)點(diǎn)的功能障礙可能才是病理性成癮記憶異常加工的原因。未來的研究如果能將神經(jīng)環(huán)路特異性標(biāo)記與干預(yù)技術(shù)與對(duì)行為細(xì)節(jié)的精確評(píng)估相結(jié)合，有可能進(jìn)一步提高人們對(duì)mPFC 復(fù)雜功能的理解。

4 總結(jié)和展望

近二十年來，隨著多通道電生理、光遺傳、化學(xué)遺傳、膜片鉗和鈣成像等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，對(duì)成癮記憶的機(jī)制研究越發(fā)深入。但是在成癮記憶的提取方面，目前研究仍多集中在揭示生化分子機(jī)制，其中的心理過程的機(jī)制研究還待進(jìn)一步擴(kuò)展，特別是不同階段分別有哪些關(guān)鍵的腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路參與調(diào)控。成癮記憶是一種情緒性記憶，情緒對(duì)注意有很強(qiáng)的影響，尤其是調(diào)節(jié)注意的選擇性并產(chǎn)生動(dòng)機(jī)。情緒還有助于聚焦檢索信息，將有限的注意力聚焦在相關(guān)信息上，使學(xué)習(xí)和記憶編碼過程更加高效。未來還可以重點(diǎn)關(guān)注前扣帶回、紋狀體等與情緒、動(dòng)機(jī)有關(guān)的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，它們?cè)诔砂a記憶提取過程中的作用仍需深入探討。

記憶提取同時(shí)是一個(gè)決策過程，mPFC 及其上下游投射腦區(qū)參與個(gè)體對(duì)價(jià)值和獎(jiǎng)賞信息的評(píng)估并產(chǎn)生最終的決策。未來仍需要設(shè)計(jì)更具區(qū)分度的成癮相關(guān)行為模型來評(píng)估決策過程中的影響因素，例如改變獎(jiǎng)懲價(jià)值的性質(zhì)、大小、概率、檢驗(yàn)敏感性、個(gè)體努力程度、對(duì)延遲的容忍度、機(jī)會(huì)成本等，通過增加決策沖突并進(jìn)行分離研究，才能更好的理解相似的成癮記憶提取過程如何導(dǎo)致再鞏固和消退這兩個(gè)不同的記憶加工過程。