沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭及其常見合并癥的研究進展

魯 默，周 華

隨著人口老齡化加劇，心血管疾病發病率居首位，超過腫瘤和呼吸系統疾病[1]。《中國心血管健康與疾病報告2020》指出，心血管病現患人數約為3.3億例[2]。心血管疾病發生的主要危險因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病、慢性腎臟病等。隨著危險因素的增加，多數心血管疾病可能發展為心力衰竭。目前的診療策略包括積極控制和預防危險因素，但仍不能較好地控制心血管事件發生，延緩心力衰竭發展進程。臨床研究顯示，心力衰竭病人并發高血壓、糖尿病、高尿酸血癥及心律失常概率越來越高[3]。綜述沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭與其各類常見合并癥之間的關系及沙庫巴曲纈沙坦對該類病人的治療效果，以期為臨床診療提供新思路。

1 心力衰竭的發生發展

心力衰竭是全球病人數增長最快的心血管疾病，為心血管疾病的終末階段[4]，由于心室重構、心功能異常、心肌損傷及循環障礙等，導致心臟收縮和(或)舒張功能障礙。心力衰竭主要的發病機制為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神經系統、利鈉肽系統(NPs)等神經激素代償機制的激活，發生的關鍵機制是病理性左心室重構[5]，與左室收縮功能緊密相關[4]。

2 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，具有雙重作用的新型化合物[2]。沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲、纈沙坦以1∶1等摩爾比組成[3]，不僅可抑制RAAS，同時還可減少血管擴張肽的降解，如緩激肽、P物質、C型利鈉肽和腎上腺髓質，從而產生復雜的神經-激素調節，與選擇性RAAS抑制相比可能具有較大的有益作用。有研究顯示，ARNI能治療射血分數降低心力衰竭及其他心血管疾病[5]。沙庫巴曲經肝臟酶作用產生活性的腦啡肽抑制劑，從而擴張血管，利尿排鈉，抵抗心肌細胞增殖等[6]。另一主要成分纈沙坦是一種血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物，相較于血管緊張素Ⅱ 2型受體(AT2R)，纈沙坦對血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)具有較大的親和力，可抑制由AT1R介導的血壓升高和纖維化，從而抑制肥大生長、細胞衰老、內皮功能障礙、心血管和腎臟重塑，不干擾AT2R有益的降壓和心臟保護作用[7]。

3 心力衰竭常見的合并癥

3.1 心力衰竭合并高血壓 75%的心力衰竭病人合并不同程度高血壓。Framingham心臟研究顯示，男性高血壓病人發生心力衰竭的風險是正常受試者的2倍，女性是正常受試者的3倍[8]。長期血壓控制欠佳的病人，常出現左室舒張功能不全，從而導致心室重構；當出現以壓力負荷為主的心室重構時，壓力負荷持續增加，舒張功能張障礙進行性加重，繼而導致射血分數保留心力衰竭(HFpEF)[9]；出現以容量負荷為主的心室重構時，容量負荷持續增加，左心室呈進行性擴張，進而導致射血分數降低心力衰竭(HFrEF)[8]。由此可見高血壓是心力衰竭的原因之一。國內外已有關于沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的研究。在PARADIGM-HF亞分析中，沙庫巴曲纈沙坦組使N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)降低到≤1 000 pg/mL的概率是依那普利組的2倍；PARAGON-HF試驗表明，治療第12周時，沙庫巴曲纈沙坦對NT-proBNP的降低程度大于纈沙坦[10]。多項研究表明，動脈硬化和/或鹽敏感度較高的老年高血壓病人是心力衰竭的高危人群，應用各類降壓藥對老年高血壓病人的降壓效果不理想，PARAMETER研究表明，相較于單用ARB類藥物的病人，沙庫巴曲纈沙坦治療脈壓較大的老年收縮期高血壓病人時，24 h內可顯著降低收縮壓和脈壓[11-12]，且能優先降低夜間血壓。有研究顯示，夜間血壓對心力衰竭病人具有重要的臨床意義，尤其與HFpEF密切相關[13]。PARAGON-HF試驗顯示，HFpEF病人常合并難治性高血壓，沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF合并難治性高血壓的病人在降低收縮壓方面有突出的表現[14]。總之，沙庫巴曲纈沙坦不僅能降低NT-proBNP，還可通過減低血壓，改善心室重塑，減慢心力衰竭進程，降低心血管死亡率或心力衰竭住院率。

3.2 心力衰竭合并2型糖尿病 2型糖尿病是心血管疾病的主要危險因素之一，30%～40%的心力衰竭病人合并2型糖尿病[15-16]。合并糖尿病的心力衰竭病人因糖脂代謝異常，從而誘發氧化應激反應，激活炎癥通路，進而破壞代償性心肌細胞增生和肥大，引起病理性心肌重塑，加重心力衰竭的臨床癥狀[17]。有研究表明，同時患有心力衰竭和2型糖尿病病人的死亡率遠高于單純心力衰竭病人[18]。HFPEF合并2型糖尿病病人死亡率增加了約2倍[19]。按照指南進行藥物治療1年后，合并2型糖尿病病人心臟結構和功能改善程度較非糖尿病病人差，主要是由于合并2型糖尿病病人心肌負荷更重，心肌缺血發生率更高，心肌脂肪和間質纖維化組織含量更高及顯著的神經體液和自主功能改變[20]，因此，聯合治療糖尿病和心力衰竭尤為重要。在PROVE-HF試驗中2型糖尿病病人服用沙庫巴曲纈沙坦后，心肌重塑改善，生活質量提高，主要原因是沙庫巴曲纈沙坦既能阻斷腎素-血管緊張素系統，又能抑制腦啡肽酶。①通過抑制RAAS，增加血管緊張素Ⅱ活化，進而減弱胰島素抵抗，阻斷血管緊張素Ⅱ 1型受體，可適當提高胰島素敏感性，此機制調節葡萄糖代謝作用不顯著。②通過抑制腦啡肽酶增加利鈉肽，促進多種血管活性肽分解，如生物活性利鈉肽、緩激肽、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、胰高血糖素樣肽1等，增加血管活性肽濃度。不僅有助于控制血糖，還能增強脂肪組織的脂質動員、肌肉氧化能力和脂聯素釋放，其中脂聯素與糖尿病性心肌病的病理性心肌重塑呈負相關。2型糖尿病病人醛固酮水平升高，可抑制一氧化氮合酶，促進炎癥/纖維化，并對心肌細胞產生直接的有害影響。ARB中的纈沙坦通過RAAS降低下游醛固酮的上調途徑，從而改善心肌損害。相關研究表明，ARB可抵消腦啡肽酶抑制引起的血管緊張素Ⅱ濃度升高，導致心力衰竭的重塑[20]。在PARADIGM-HF后續試驗中發現，沙庫巴曲纈沙坦治療合并2型糖尿病的HFrEF，對病人血糖情況的改善優于依那普利，表現為較低水平的糖化血紅蛋白[21]。一項為期3年的研究中，沙庫巴曲纈沙坦組中需要開始給予胰島素干預治療控制血糖的病人，結果表明，沙庫巴曲纈沙坦不僅顯示出對心力衰竭的益處，還有利于葡萄糖代謝。在PARADIGM-HF試驗中顯示，沙庫巴曲纈沙坦對血糖控制有積極作用，但與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦未顯著降低新發糖尿病發生，這可能是由于該項分析中新發糖尿病病例數量較少[22]。沙庫巴曲纈沙坦對各類心力衰竭合并2型糖尿病病人的相關研究較少，仍需開展大量臨床研究，以期觀察沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭合并2型糖尿病病人的療效。

3.3 心力衰竭合并高尿酸血癥 尿酸與多種心血管疾病的發生發展有著緊密的聯系。心力衰竭合并高尿酸血癥病人心血管疾病發生率和死亡率呈升高趨勢[23]。另有研究表明，尿酸水平是全因死亡率、心血管死亡率和心血管事件發生率的重要預后指標[24-25]。相關研究指出，慢性心力衰竭現階段主要的治療藥物為利尿劑、RAAS拮抗劑和β受體阻滯劑[26]。長期大量使用利尿劑可競爭性抑制尿酸排泄，導致血容量減少和尿酸重吸收增加。尿酸可增加氧化應激，激活炎性細胞因子，損傷血管內皮細胞，誘導心肌細胞凋亡，促進心室重構，促使平滑肌細胞凋亡，加快慢性心力衰竭發生發展[27]，但高尿酸血癥誘發心力衰竭的機制尚未明確，其中炎癥反應和氧化應激在心力衰竭的發展中發揮著關鍵作用。黃嘌呤氧化酶是負責嘌呤堿基轉化為尿酸的關鍵酶，是循環中氧化應激反應發生的主要來源[28-29]。黃嘌呤氧化酶的過度激活可能是高尿酸血癥和心力衰竭病人死亡率、住院率增加的重要原因。高尿酸水平可誘導心肌胰島素抵抗，影響心肌收縮和舒張功能，因此，高尿酸血癥誘導胰島素抵抗可能是心力衰竭的重要病理機制。PARAGON-HF試驗中沙庫巴曲纈沙坦組229例(9.5%)病人和纈沙坦組318例(13.3%)病人，另進行了必要的降尿酸治療(包括黃嘌呤氧化酶抑制劑、促排藥物和秋水仙堿等)，表明應用沙庫巴曲纈沙坦可在糾正心力衰竭的同時降低尿酸；應用沙庫巴曲纈沙坦降尿酸效果不如使用堿化尿液、促排等藥物，因此，此藥不作為單純治療高尿酸血癥的主要方案[30]。目前，關于沙庫巴曲纈沙坦治療各類型心力衰竭合并高尿酸血癥的研究較少，仍需大量臨床數據證實沙庫巴曲纈沙坦的治療價值。

3.4 心力衰竭合并室性心律失常 約50%的心力衰竭病人可能發生心源性猝死，常見的原因是發生室性心動過速、心室纖顫，其次是發生心動過緩和無脈電活動。有研究顯示，對120例家庭監測植入型心律轉復除顫器(ICD)超過18個月的病人，相較于ACEI/ARB治療，沙庫巴曲纈沙坦可減少室性期前收縮、非持續性室性心動過速(VT)、室性心律失常等[28]。2021年心力衰竭相關指南將推薦非缺血性病因病人植入ICD的強度從Ⅰ級降低到Ⅱa級，并建議在植入設備前至少進行3個月藥物治療[31]。相關研究支持了這一觀點，特別是沙庫巴曲纈沙坦對心臟重構有良好的作用，若左室射血分數增加到35%以上，可能無需進行ICD[32]。一項小樣本研究證實沙庫巴曲纈沙坦可降低HFrEF病人發生室性心律失常的風險，從而降低心力衰竭病人死亡率[25]。目前沙庫巴曲纈沙坦對心律失常的作用機制尚未明確，仍需研究加以驗證。

4 小 結

沙庫巴曲纈沙坦的臨床價值已得到充分證實，其替代傳統藥物治療心力衰竭的療效得以佐證。沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭常見合并癥，如高血壓、2型糖尿病、高尿酸血癥、心律失常等有卓越的表現。隨著研究不斷深入與更新，沙庫巴曲纈沙坦在諸多方面表現出巨大潛力，有望在臨床實踐中取得廣泛應用。