單基因糖尿病的早期識(shí)別與精準(zhǔn)治療

劉麗 李秀珍

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心遺傳與內(nèi)分泌科（廣州 510063）

單基因糖尿?。╩onogenic diabetes，MD）是由于胰島β 細(xì)胞發(fā)育、胰島素合成或作用信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用的單個(gè)基因變異引起的遺傳性疾病，其治療方案的選擇和臨床轉(zhuǎn)歸與1 型或2 型糖尿病迥異。早期識(shí)別并明確基因診斷有助于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，如應(yīng)用磺脲類藥物治療ABCC8、KCNJ11及HNF1A 等基因變異所致的MD 比胰島素更加有效。但目前MD 治療往往是超說明書用藥，相關(guān)指南或共識(shí)對(duì)具體用藥方法和劑量的調(diào)整等闡述甚少，臨床面臨的主要挑戰(zhàn)在于如何對(duì)明確分子診斷的MD 患者實(shí)施規(guī)范化的治療，包括如何選擇精準(zhǔn)的藥物，如何實(shí)現(xiàn)胰島素到口服藥物的轉(zhuǎn)換及劑量的調(diào)整等。而作為單基因疾病，對(duì)MD 的遺傳學(xué)咨詢國內(nèi)外均罕見報(bào)道。本文將概述MD 的臨床與分子遺傳學(xué)特征，重點(diǎn)闡述對(duì)幾種可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的MD 如何實(shí)施個(gè)體化治療及遺傳咨詢。

1 MD 的臨床特征及早期識(shí)別

MD 是一組異質(zhì)性疾病，涵蓋廣泛，括新生兒糖尿?。╪eonatal diabetes mellitus，NDM）、青少年發(fā)病的成人型糖尿?。╩aturity onset diabetes of the young，MODY）和綜合征型糖尿病，占糖尿病患者的5% ～6%［1-2］。迄今為止，已鑒定出40 余種基因缺陷可導(dǎo)致MD［1］。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，提高對(duì)MD 的認(rèn)識(shí)和警惕是減少漏診誤診的關(guān)鍵。

1.1 NDMNDM 患兒于生后6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性進(jìn)展性高血糖，需要胰島素治療［1］。根據(jù)疾病轉(zhuǎn)歸不同分為兩大類：（1）暫時(shí)性NDM（TNDM），約占50%～60%，通常在發(fā)病后數(shù)月至1年內(nèi)緩解，但約半數(shù)以上患兒會(huì)在學(xué)齡期或青春期復(fù)發(fā)。約70%的TNDM 是由染色體6q24 上印跡區(qū)域的父源基因過度表達(dá)引起，其余病例主要由KCNJ11、ABCC8基因雜合變異所致。（2）永久性NDM（PNDM），較TNDM 少見，病情往往較重，容易發(fā)生酮癥，需要終生治療。PNDM 的致病基因有20 余種，以KCNJ11、ABCC8基因最常見，其次是胰島素基因。

既往由于缺乏對(duì)NDM 分子遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)，多被誤診為1 型糖尿病長期給予胰島素治療。另外，由于KCNJ11 和ABCC8 基因除了在胰島β 細(xì)胞表達(dá)外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦廣泛表達(dá)，因此這兩個(gè)基因變異引起的NDM 都有一定程度的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩［3］，然而大多數(shù)患者用磺脲類藥物而非胰島素治療，可同時(shí)改善血糖控制和神經(jīng)功能障礙，并且越早開始治療效果越好［4-5］。因此，6 個(gè)月內(nèi)起病的糖尿病均應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測，這對(duì)于指導(dǎo)治療決策至關(guān)重要。

1.2 MODYMODY 是最常見的MD，呈常染色體顯性遺傳，目前已報(bào)道14 種不同的基因變異可引起MODY，其中最常見的是GCK、HNF1A、HNF4A和HNF1B 基因［6］。MODY 患者有糖尿病家族史，兒童或青少年期起病，保留部分胰島素分泌能力，無胰島素抵抗或自身免疫反應(yīng)的臨床證據(jù)。值得注意的是既往認(rèn)為MODY 多見于25 歲之前的非肥胖患者，而最近發(fā)現(xiàn)MODY 也可發(fā)生于中年和（或）超重/肥胖者［7］。臨床上MODY 患者往往無癥狀，僅有血糖或糖化血紅蛋白輕度升高，詢問家族史時(shí)要確認(rèn)家系成員的血糖或糖化血紅蛋白水平，否則容易導(dǎo)致假陰性的家族史。

1.3 綜合征型糖尿病綜合征型糖尿病可源于胰島素分泌功能受損（如線粒體糖尿病、Wolfram 綜合征、Wolcott-Rallison 綜合征等）或胰島素作用的嚴(yán)重缺陷（如胰島素受體基因變異、Berardinelli-Seip 綜合征等［3］）所致，遺傳模式包括常染色體顯性或隱性、X 連鎖顯性、隱性遺傳，或由線粒體基因變異引起。患者往往合并胰腺外多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)例如耳聾、發(fā)育遲緩或貧血等，但高血糖通常是患者的首發(fā)癥狀［8-9］。

2 可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的MD 的臨床處理

2.1 KCNJ11 和ABCC8 基因變異所致的MDKCNJ11 和ABCC8 基因分別編碼胰島β 細(xì)胞ATP敏感性鉀離子（KATP）通道的Kir6.2 和SUR1 亞基。KATP 通道是調(diào)節(jié)胰島素分泌的關(guān)鍵因素，當(dāng)KCNJ11 或ABCC8 基因發(fā)生激活變異會(huì)導(dǎo)致不同表型的高血糖癥，從NDM 到MODY，具體取決于它們影響KATP 通道活性的程度。已報(bào)道約100 個(gè)顯性和100 個(gè)隱性ABCC8 基因激活變異引起NDM，然而在KCNJ11 基因中，報(bào)道了近100 個(gè)顯性變異可導(dǎo)致NDM，但只報(bào)道了一個(gè)隱性變異與NDM 有關(guān)［10］。導(dǎo)致NDM 的顯性變異大約60%是自發(fā)變異，值得注意的是生殖細(xì)胞嵌合也有報(bào)道［11］。相比之下，ABCC8 或KCNJ11 雜合變異導(dǎo)致的MODY相對(duì)少得多［12］。

對(duì)于KATP 通道激活變異所致的MD，口服磺脲類藥物是首選治療方法，磺脲類藥物特異性結(jié)合SUR1 亞基并通過不依賴ATP 的機(jī)制關(guān)閉KATP 通道，而不受KCNJ11/ABCC8 基因遺傳缺陷的影響。大多數(shù)KCNJ11 或ABCC8 基因變異所致的NDM可從胰島素轉(zhuǎn)換到磺酰脲類藥物治療［5］，并且血糖控制更平穩(wěn)［13］。具體的轉(zhuǎn)換方法：（1）先停用作為基礎(chǔ)胰島素的中效或長效胰島素，僅三餐前注射短效或速效胰島素。如果使用胰島素泵，應(yīng)將基礎(chǔ)量降低50%，并根據(jù)血糖值進(jìn)一步降低胰島素用量。（2）磺脲類藥物以格列本脲為例，初始劑量0.1 mg/（kg·次），早、晚餐前服用，監(jiān)測餐前及睡前血糖。如果第二天餐前血糖＞7 mmol/L，格列本脲劑量增加0.05 mg/kg；如果餐前血糖＜7 mmol/L，則餐前格列本脲劑量不變，把餐前胰島素劑量減少50%。以此類推，在隨后的數(shù)天內(nèi)按照前述方法逐漸增加格列本脲劑量，當(dāng)格列本脲加量至1 mg/（kg·d），持續(xù)3 ～5 d 后仍不能停用胰島素，則認(rèn)為轉(zhuǎn)換不成功。（3）轉(zhuǎn)換成功者，血糖正常后磺脲類藥物逐漸減量，一般維持劑量為0.1 ～0.4 mg/（kg·d）［4-5］?；酋ｋ孱愃幬锆熜c基因變異的類型和糖尿病病程相關(guān)，病程越短轉(zhuǎn)換成功率越高。此外，伴有精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的患者，換用磺脲類藥物治療后運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、語言能力提高，但即使是1 歲前開始用藥的患兒仍明顯落后于正常兒童［3，14］。因此，目前主張盡早開始用藥，多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)新生兒期用藥的有效性及安全性［4，13］。

KATP 通道基因變異導(dǎo)致的MD 非致死致殘性并且藥物治療有效，一般不建議終止妊娠，但需要注意孕期血糖管理：（1）孕母攜帶ABCC8 或KCNJ11變異而胎兒未攜帶，孕母應(yīng)用的磺脲類藥物通過胎盤引起宮內(nèi)胰島素分泌過多，從而導(dǎo)致出生巨大兒和新生兒高胰島素血癥低血糖［15］，當(dāng)超聲監(jiān)測到這種情況時(shí)，建議孕期換用胰島素治療；（2）孕母和胎兒同時(shí)攜帶變異，孕母應(yīng)用磺脲類藥物治療可預(yù)防由于宮內(nèi)胰島素分泌減少而導(dǎo)致的胎兒低出生體重［16］；（3）孕母未攜帶而胎兒攜帶變異（如遺傳自父親或自發(fā)變異），此時(shí)宮內(nèi)胰島素分泌減少，胎兒出生體重也會(huì)降低，孕母應(yīng)從妊娠第26 周起每兩周進(jìn)行超聲檢查監(jiān)測胎兒宮內(nèi)生長情況，以發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理。

2.2 葡萄糖激酶（GCK）基因變異所致的MDGCK 是葡萄糖代謝中的關(guān)鍵酶，感知血糖升高時(shí)可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。GCK純合子或復(fù)合雜合子失活變異通常會(huì)導(dǎo)致NDM，多見于近親結(jié)婚的人群或民族，需要應(yīng)用胰島素治療。GCK 雜合失活變異患者從出生后就開始出現(xiàn)的輕度空腹高血糖，血糖水平持續(xù)輕度升高（5.5 ～8.0 mmol/L），稱為GCK-MODY。盡管患者持續(xù)存在輕度高血糖，但非進(jìn)行性加重的，長期隨訪微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生率非常低［17］，一般不需要降糖藥物治療，推薦飲食和生活方式干預(yù)。但是為避免胎兒發(fā)育異常，如果孕母攜帶GCK 基因變異，未攜帶變異的胎兒會(huì)感知孕母的高血糖，從而增加胰島素分泌，導(dǎo)致出生巨大胎兒，需要對(duì)孕母應(yīng)用胰島素治療［18］；如果孕母和胎兒都攜帶變異，一般胎兒生長正常，不建議胰島素治療；如果只有胎兒攜帶變異，不需要治療，但由于子宮內(nèi)胰島素分泌減少，嬰兒出生體重減輕，應(yīng)從妊娠第26 周起每兩周進(jìn)行超聲檢查，以跟蹤胎兒生長情況［19］。

2.3 肝細(xì)胞核因子（HNF）1A基因變異所致的MDHNF1A 是胰島β 細(xì)胞發(fā)育及分化過程中重要的轉(zhuǎn)錄因子，其編碼基因HNF1A 雜合子和純合子失活變異均可導(dǎo)致HNF1A-MODY。多于青少年或成年早期起病，但遺傳自母親的HNF1A 基因變異患者由于在宮內(nèi)已經(jīng)暴露于高糖狀態(tài)可早至7 ～10 歲發(fā)病。由于HNF1A 在近端腎小管重吸收葡萄糖中發(fā)揮作用，在發(fā)展為糖尿病之前即可出現(xiàn)尿糖陽性，患者常常以體檢發(fā)現(xiàn)尿糖為首發(fā)表現(xiàn)，如果不引起重視，容易漏診［20］。與GCK-MODY 不同，患者在疾病早期空腹血糖可正常，以餐后血糖升高明顯。隨著年齡增長，其胰島β 細(xì)胞功能逐漸減低，血糖進(jìn)行性升高。HNF1A-MODY 患者對(duì)磺脲類藥物非常敏感，SUR1 是HNF1A 對(duì)糖酵解和線粒體ATP 產(chǎn)生影響的下游，因此磺脲類藥物可繞過HNF1A 變異誘導(dǎo)的β 細(xì)胞缺陷，直接激活下游信號(hào)促進(jìn)胰島素分泌［21］。患者對(duì)小劑量磺脲類藥物就有可能出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，起始劑量應(yīng)從常規(guī)劑量的25%開始［22］，緩慢增加劑量，建議利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)監(jiān)測血糖，根據(jù)24 h 血糖波動(dòng)情況進(jìn)行精細(xì)化調(diào)整。小部分糖尿病病程較長（＞20年）的患者，最終可能需要加用胰島素治療。

HNF1A 基因變異導(dǎo)致的MD 孕期管理為：（1）孕母攜帶HNF1A 變異而胎兒未攜帶，孕母需應(yīng)用胰島素治療；（2）孕母未攜帶而胎兒攜帶變異，宮內(nèi)胰島素分泌保持正常，通常不會(huì)影響出生體重，則不需要治療［16］。

2.4 X-連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)（immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked syndrome，IPEX）綜合征IPEX 綜合征是由位于染色體Xp11.23 的FOXP3 基因半合子變異所致的免疫缺陷綜合征，呈X-連鎖隱性遺傳，男性受累，女性多為無癥狀攜帶者。FOXP3 基因編碼一種維持胸腺源性調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞免疫耐受所需的必需轉(zhuǎn)錄因子，其缺陷導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，從而出現(xiàn)自身免疫性糖尿病、腎病、腸病、濕疹等，常于早期死亡。部分患者有甲狀腺功能異常、血小板減少、溶血性貧血或淋巴腺病等?；颊咝钁?yīng)用胰島素治療維持血糖正常，并使用免疫抑制劑如西羅莫司或類固醇激素治療控制其他癥狀，而對(duì)于嚴(yán)重患者同種異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）可能有效。近期有學(xué)者總結(jié)了96 例IPEX 綜合征患者的治療及預(yù)后，除了4 例輕癥者，其余34 例和58 例分別給予免疫抑制劑治療和HSCT，其中HSCT 患者隨訪中位時(shí)間2.7年（1 周至15年），總體生存率為73.2%，而接受免疫抑制劑治療的患者隨訪中位時(shí)間4年（2 個(gè)月至25年，其中3 例小于7 個(gè)月），總體生存率為65.1% ，西羅莫司的療效優(yōu)于其他類型免疫抑制劑［23］。

該疾病男性患者的致病變異可遺傳自母親或自發(fā)變異。當(dāng)母親為攜帶者再生育時(shí)，其兒子有1/2 的風(fēng)險(xiǎn)患病，女兒有1/2 的概率是攜帶者。需要注意的是也有報(bào)道是由于母親的生殖腺嵌合所致［24］。

2.5 硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征該病是由位于1q24.2 上的SLC19A2 基因變異導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病。硫胺素主要通過細(xì)胞膜上兩種高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白THTR1 和THTR2 轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，它們分別由SLC19A2 和SLC19A3 基因編碼。SLC19A2 基因變異導(dǎo)致THTR1 缺陷、硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，此時(shí)，大多數(shù)組織可通過THTR2 代償，但THTR2 在胰島β 細(xì)胞、骨髓和耳蝸等表達(dá)極低，上述細(xì)胞內(nèi)硫胺素缺乏，臨床上會(huì)出現(xiàn)糖尿病、巨幼細(xì)胞性貧血和感應(yīng)性耳聾［25］，部分患者可合并血小板減少癥、心臟異常、視力障礙（視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜脫落等）和身材矮小等，發(fā)病年齡多為嬰兒至6 歲，其中高血糖多在6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，且胰島功能障礙呈進(jìn)行性加重，嚴(yán)重者可出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒；聽力受損多在1 歲內(nèi)出現(xiàn)，治療不及時(shí)會(huì)進(jìn)展至高頻神經(jīng)性耳聾。

本病需要應(yīng)用大劑量硫胺素治療，高濃度硫胺素可以通過被動(dòng)擴(kuò)散穿過細(xì)胞膜發(fā)揮作用，劑量為25 ～300 mg/d。近期有學(xué)者對(duì)32 例患者的研究顯示硫胺素可緩解貧血和血小板減少，但無法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)出現(xiàn)的耳聾，出現(xiàn)糖尿病的患者早期應(yīng)用硫胺素治療可停用胰島素，但延遲治療者則需要終身應(yīng)用胰島素［26］。硫胺素對(duì)貧血、糖尿病和耳聾的不同療效可能反映了不同組織對(duì)硫胺素缺乏的敏感性的差異，但不同研究均顯示越早治療效果越顯著［26-27］，因此早期識(shí)別本病非常重要。

3 總結(jié)

綜上，MD 種類繁多，容易漏診誤診，早期識(shí)別并行基因診斷可為患者提供更加精準(zhǔn)有效的治療，對(duì)家系內(nèi)的其他糖尿病成員進(jìn)行遺傳學(xué)分析，明確病因可優(yōu)化治療方案及提供遺傳咨詢，對(duì)KATP 通道基因變異導(dǎo)致的NDM 盡早開始磺脲類藥物治療，才可能改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后；對(duì)GCKMODY 患者需重視孕期管理；HNF1A-MODY 患者對(duì)小劑量磺脲類藥物敏感，可利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)進(jìn)行劑量精細(xì)調(diào)整；綜合征型糖尿病需要重視胰腺外癥狀的治療。目前對(duì)有特效治療方法的MD 患者的治療藥物選擇及劑量調(diào)整主要是參照國外的經(jīng)驗(yàn)，期望未來積累更多的中國患者數(shù)據(jù)，更好地實(shí)施精準(zhǔn)治療。

【Author contribution】LI Xiuzhen designed and wrote the article.LIU Li wrote and revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.