S-氯胺酮鎮(zhèn)痛作用的臨床應用進展

李俊杰 馮艷 孫德峰

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科（遼寧大連 116011）

國際疼痛研究協(xié)會（International Association of the Study for Pain，IASP）將疼痛定義為一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經歷［1］。外科手術術后疼痛是臨床常見問題。在美國超過80%的患者遭受術后疼痛，但卻只有不到50%的患者獲得了充分的疼痛管理［2］。術后疼痛治療不當不僅導致術后近期預后較差，而且增加了發(fā)展為術后持續(xù)性疼痛（persistent postsurgical pain，PPSP）的風險。據統(tǒng)計，普通外科手術后10% -50%的患者術后疼痛持續(xù)超過1 個月，其中2% ～10%的患者繼續(xù)經歷嚴重的慢性疼痛［3］。氯胺酮是一種由右旋（S-）和左旋（R-）氯胺酮組成的外消旋體，自1970年以來一直在臨床應用［4］。在急性圍手術期疼痛的多模式管理中，氯胺酮可用作輔助治療，以改善疼痛并減少阿片類藥物的術后需求。S-氯胺酮對NMDA 受體的親和力高于外消旋化合物，因此產生麻醉和鎮(zhèn)痛作用所需的劑量更低。S-氯胺酮作為鎮(zhèn)痛劑的效力分別是外消旋體和R-異構體的2 倍和4倍［5］。因此，S-氯胺酮在圍術期鎮(zhèn)痛的應用具有良好的前景。本文將對S-氯胺酮的鎮(zhèn)痛機制以及其在圍術期鎮(zhèn)痛應用方面的研究進展作以綜述。

1 S-氯胺酮的鎮(zhèn)痛機制

S-氯胺酮是一種具有鎮(zhèn)痛作用的手性環(huán)己酮，其鎮(zhèn)痛機制主要是對NMDA 受體的非競爭性抑制作用。S-氯胺酮對NMDA 受體的抑制作用主要從兩方面體現(xiàn)，一是作為通道阻滯劑有效縮短通道開放時間，二是作為變構調節(jié)劑減少通道開放頻率。此外，S-氯胺酮還可與阿片受體、單胺受體、腺苷受體、膽堿能受體及其他嘌呤受體相互作用，并且由離子通道介導發(fā)揮局部麻醉作用。正負向調節(jié)膽堿能和胺能系統(tǒng)，從而介導阿片系統(tǒng)的敏化以及內源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)活性的增強。然而，不同的系統(tǒng)并不是孤立地發(fā)揮作用，而是在各個層面相互作用［6］。使得S-氯胺酮在抑制術后急性疼痛中發(fā)揮重要作用，其中它對NMDA 受體的作用似乎對急性疼痛的調節(jié)最為重要。同時NMDA受體中的NR2B 亞基的酪氨酸磷酸化與炎癥性痛覺過敏的發(fā)生和發(fā)展密切相關，使用S-氯胺酮可以防止該亞基中酪氨酸磷酸化的增加，從而抑制中樞敏化，減少痛覺過敏的發(fā)生［7］。從急性疼痛到慢性疼痛的轉變以及隨后疼痛狀態(tài)的維持是一個復雜的生理過程，其中NMDA 受體發(fā)揮關鍵作用［8］。因此S-氯胺酮的另一個特性是它有助于預防慢性疼痛。在動物研究中也發(fā)現(xiàn)S-氯胺酮通過抑制疼痛刺激引起的長時程增強（long-term potentiation，LTP）而預防慢性疼痛［9］，即使在遠低于麻醉劑量范圍（0.25 mg/kg）的劑量下仍觀察到這種效果［10］。同時S-氯胺酮通過對與疼痛發(fā)展相關的基因表達的影響、小膠質細胞和星形膠質細胞的激活以及對突觸的結構和功能的影響來限制疼痛的慢性化［6］。因此，S-氯胺酮的急性和慢性鎮(zhèn)痛作用都被認為是由NMDA 受體介導產生。

2 術后急性疼痛

術后疼痛管理不當會增加術后不良事件的風險，因此減少術后疼痛對提高患者的康復質量至關重要。WANG 等［11］分析了12 項隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)靜脈注射亞麻醉劑量下（≤0.5 mg/kg）的S-氯胺酮作為全身麻醉的輔助手段可有效輔助鎮(zhèn)痛，在術后短時間內降低疼痛強度和阿片類藥物需求。

2.1 骨科手術大型骨科手術后的疼痛持續(xù)影響患者的幸福感和滿意度。據統(tǒng)計，骨科醫(yī)生是2010年美國開具阿片類藥物處方量第三高的醫(yī)生［12］。而患有慢性疼痛和阿片類藥物依賴的患者術后發(fā)生痛覺過敏的風險更高，并且對阿片類藥物的需求可能是未使用阿片類藥物患者的3 倍，同時發(fā)生疼痛的風險也隨之增加［13］。因此，NIELSEN 等［14］進行了一項隨機對照試驗，選擇接受腰椎融合手術的阿片類藥物依賴的慢性疼痛患者，術中給予0.5 mg/kg S-氯胺酮，并以0.25 mg/（kg·h）的速率持續(xù)輸注直至手術結束，結果發(fā)現(xiàn)試驗組相比對照組會減少最初24 h 內阿片類藥物的消耗。同時兩組在術后不良反應方面無明顯差異，但S-氯胺酮組中有1 例患者在術后24 h 內經歷了10 次幻覺。而對未接受過阿片類藥物治療的患者在腰椎融合手術中靜脈輸注S-氯胺酮，發(fā)現(xiàn)無論輸注較低［0.12 mg/（kg·h）］還是較高［0.6 mg/（kg·h）］劑量的S-氯胺酮均能降低術后48 h 內的阿片類藥物消耗量。雖然其疼痛緩解的效果是暫時的，但良好的初始疼痛管理對于降低慢性術后疼痛的風險是顯著的。S-氯胺酮對術后惡心嘔吐和中樞神經系統(tǒng)不良事件發(fā)生率并沒有顯著影響［15］。不同于術中給藥，BRINCK 等［16］比較了腰椎融合術后24 h 內通過患者靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）給予羥考酮和三種不同劑量的S-氯胺酮或安慰劑作為佐劑對術后羥考酮消耗量的影響。發(fā)現(xiàn)在術后的PCIA 中以1∶0.75 的比例添加羥考酮與S-氯胺酮，可有效降低術后24 h 的羥考酮總消耗量。并且在停止應用S-氯胺酮后很長時間內仍有顯著的阿片類藥物節(jié)約效應，且各組間不良事件無顯著差異。S-氯胺酮不僅可以作為全身麻醉的輔助鎮(zhèn)痛劑，也可以作為局部麻醉劑在關節(jié)腔內注射。研究發(fā)現(xiàn)，在全膝關節(jié)置換術中，與生理鹽水組相比，關節(jié)腔內應用0.25 mg/kg S-氯胺酮組的患者術后疼痛評分較低，并且搶救性鎮(zhèn)痛藥的使用更少，首次使用時間更長，不良反應也很少見［17］。S-氯胺酮作為椎管內麻醉的輔助用藥也具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。研究發(fā)現(xiàn)在膝關節(jié)置換術中，應用羅哌卡因腰段硬膜外麻醉的患者在術后24 h 和48 h 的休息和運動期間的VAS 評分要高于使用S-氯胺酮（0.25 mg/kg）和羅哌卡因硬膜外麻醉的患者，并且在術后48 h 內使用羅哌卡因麻醉的患者也比使用S-氯胺酮和羅哌卡因麻醉的患者消耗更多的羅哌卡因，且各組間不良事件相似［18］。綜上，在骨科手術圍術期靜脈及局部應用S-氯胺酮均可降低術后疼痛評分，減少阿片類藥物消耗，不良事件無差異。但仍需擴大樣本量進一步確定最佳的給藥劑量和時間。

2.2 腹部手術ARGIRIADOU 等［19］對硬膜外和全身麻醉下行腹部大手術的患者進行了一項隨機試驗，比較了切皮前單一靜脈注射S-氯胺酮以及在切皮前和術中重復使用S-氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果。結果發(fā)現(xiàn)重復接受S-氯胺酮治療的患者在蘇醒后、術后3 h 和6 h 的疼痛評分低于接受安慰劑的患者，且額外鎮(zhèn)痛劑的需求更少。與安慰劑相比，單次和重復注射S-氯胺酮后24 h 額外非甾體抗炎藥的累積消耗量較少，并且重復接受S-氯胺酮治療的患者醒后的情緒要優(yōu)于其他組，也沒有觀察到相關副作用。一項隨機對照研究也表明，與安慰劑相比，腹腔鏡膽囊切除術中持續(xù)輸注0.3 mg/（kg·h）S-氯胺酮能更好地控制術后疼痛，減少嗎啡需求。并且兩組間不良反應的發(fā)生率也沒有顯著差異［20］。同時另一項研究表明，使用最小劑量S-氯胺酮［無起始推注加0.015 mg/（kg·h）持續(xù)輸注48 h］與常規(guī)低劑量S-氯胺酮［0.25 mg/kg 起始推注加0.125 mg/（kg·h）持續(xù)輸注48 h］一樣有效緩解疼痛，而且最小劑量方案也與較低的精神障礙和其他副作用風險相關。因此術中以0.015 mg/（kg·h）的速率輸注S-氯胺酮可能是一種有效的低風險的平衡圍術期鎮(zhèn)痛的補充方法［21］。有研究將S-氯胺酮復合舒芬太尼自控靜脈鎮(zhèn)痛用于老年患者腹腔鏡直腸癌根治手術，發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛效果良好，可減少舒芬太尼用量，且不良反應發(fā)生率更低，有助于患者早期康復［22］。綜上，S-氯胺酮作為腹部手術全身麻醉的輔助鎮(zhèn)痛劑時，具有良好的鎮(zhèn)痛效果，減少術后鎮(zhèn)痛藥的消耗，無明顯不良反應發(fā)生，并且改善患者情緒，促進患者快速康復。

2.3 心血管手術心臟手術后的疼痛可能很劇烈，需要使用大劑量的阿片類藥物，然而，阿片類藥物的應用也與許多不良反應有關，而S-氯胺酮可以作為阿片類藥物的輔助藥物，緩解術后疼痛。有研究表明，接受75 μg/kg S-氯胺酮靜脈推注，然后連續(xù)輸注1.25 μg/（kg·min）48 h，可減少冠狀動脈旁路移植術患者術后48 h 內阿片類藥物的消耗。同時接受S-氯胺酮治療組的患者滿意度更高。但S-氯胺酮組有4 例患者在輸注過程中出現(xiàn)短暫的幻覺［23］。因此在進行心臟手術的患者中應謹慎地應用S-氯胺酮。有必要進一步確定最佳的輸注速率，以實現(xiàn)所需的鎮(zhèn)痛效果，同時減少擬精神病不良反應的發(fā)生率。

2.4 胸科手術開胸手術會對機體產生強烈的傷害性刺激，術后鎮(zhèn)痛需要持續(xù)數周。MENDOLA等［24］發(fā)現(xiàn)在開胸手術麻醉誘導期開始將S-氯胺酮作為佐劑連續(xù)輸注60 h，S-氯胺酮組顯著減少了術后搶救性鎮(zhèn)痛藥的使用，說明其可以更好地控制術后急性疼痛。S-氯胺酮靜脈注射給藥也沒有產生任何重大副作用。ARGIRIADOU 等［25］在開胸手術切皮前給予0.5 mg/kg S-氯胺酮，術中0.4 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈輸注，術畢聯(lián)合羅哌卡因椎旁神經阻滯的鎮(zhèn)痛方法，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用S-氯胺酮的試驗組比應用帕瑞昔布聯(lián)合羅哌卡因或單獨應用羅哌卡因組提供更好的術后早期疼痛緩解，并且減少術后嗎啡的需求，無嚴重不良事件的發(fā)生。同時有研究表明相比硬膜外單獨應用羅哌卡因，硬膜外持續(xù)輸注亞麻醉劑量的S-氯胺酮可提供開胸手術術后更好的鎮(zhèn)痛效果，沒有患者出現(xiàn)擬精神病副作用［26］。在胸外科手術中，區(qū)域麻醉結合多模式的藥物治療，可優(yōu)化鎮(zhèn)痛效果并將阿片類藥物的副作用降至最低限度。S-氯胺酮可能是多模式鎮(zhèn)痛的合適選擇。但對于術后慢性疼痛發(fā)生率的方面缺乏研究數據，尚待進一步研究。

2.5 婦產科手術在婦科手術中，應用S-氯胺酮不僅可以緩解疼痛，而且還可以改善患者的抑郁癥狀。WANG 等［27］選擇行腹腔鏡改良根治性子宮切除術的417 例宮頸癌患者，術中靜脈注射不同劑量S-氯胺酮及外消旋氯胺酮，發(fā)現(xiàn)在亞麻醉劑量下，0.5 mg/kg 和0.25 mg/kg S-氯胺酮均能改善有輕度或中度抑郁癥的宮頸癌患者術后的短期抑郁和疼痛，且效果優(yōu)于同劑量外消旋氯胺酮，且并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。有研究表明在開腹子宮切除患者切皮前靜脈注射0.25mg/kg S-氯胺酮，術后15 min 的疼痛評分較低，但并不會降低術后24 h 的嗎啡消耗量。同樣，使用低劑量S-氯胺酮不會增加鎮(zhèn)靜、阿片類藥物相關和擬精神病的副作用［28］。綜上，對于有抑郁癥狀的患者行婦科手術時，使用S-氯胺酮可能會受益于其抗抑郁作用。

硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是目前最常用的分娩鎮(zhèn)痛方式，聯(lián)合全身性應用S-氯胺酮可增強鎮(zhèn)痛效果。有研究表明在剖宮產手術中，用布比卡因椎管內麻醉后，肌內注射0.5 mg/kg S-氯胺酮，在胎兒出生后，以2 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈輸注12 h，與安慰劑組相比，S-氯胺酮可以減少術后嗎啡的消耗量并延長嗎啡的鎮(zhèn)痛時間。分娩后1 h，在S-氯胺酮組中僅觀察到短暫的輕微副作用［29］。該研究證明S-氯胺酮在剖宮產手術中應用是安全的，并且不影響母乳喂養(yǎng)。有研究結果表明，在擇期剖宮產中應用羅哌卡因腰麻加單次靜脈推注0.15 mg/kg S-氯胺酮可以誘導睡眠，減少手術干預引起的內臟牽引疼痛，并消除剖宮產患者的緊張感，而不會增加不良事件的風險。并有助于減少腰麻時19.7%的羅哌卡因消耗，降低低血壓和低血壓相關不良反應的發(fā)生率。因此在剖宮產手術中應用超低劑量S-氯胺酮取得了令患者滿意的鎮(zhèn)痛效果和更快的下肢活動恢復［30］。HAN 等［31］將S-氯胺酮［0.01 mg/（kg·h）］作為PCIA 中的佐劑應用于剖宮產術后，發(fā)現(xiàn)S-氯胺酮可顯著降低剖宮產后14 d內產后抑郁的發(fā)生率，并在48 h 內緩解疼痛，而不會增加不良反應發(fā)生率。在一項回顧性隊列研究中也發(fā)現(xiàn)在剖宮產術后的PCIA 中額外添加0.2 ～0.5 mg/kg S-氯胺酮有利于控制疼痛和改善產后抑郁。此外，使用S-氯胺酮可以減少嗎啡的消耗并無明顯不良反應發(fā)生。低劑量和高劑量S-氯胺酮對術后疼痛和抑郁的改善相似。考慮到S-氯胺酮誘發(fā)的潛在不良事件，低劑量S-氯胺酮可能更適合行剖宮產的患者［32］。綜上，分娩過程中肌內注射亞麻醉劑量的S-氯胺酮可減少產婦術后嗎啡消耗量，且不影響母乳喂養(yǎng)。靜脈使用S-氯胺酮有利于疼痛緩解并改善產后抑郁，且無明顯不良反應發(fā)生。但尚未有研究證明剖宮產時靜脈注射S-氯胺酮對嬰兒中樞神經系統(tǒng)無影響，因此在靜脈注射S-氯胺酮時需考慮其潛在不良反應的發(fā)生。

3 慢性疼痛

3.1 慢性疼痛綜合征在美國，超過20%的成年人患有慢性疼痛，其中8%患有強烈的慢性疼痛［33］。慢性疼痛每年都會影響越來越多患者的生活質量。復雜區(qū)域性疼痛綜合征Ⅰ型（complex regional pain syndrome，CRPSⅠ）是一種慢性疼痛綜合征，在局部創(chuàng)傷或手術治療后，出現(xiàn)一個或多個肢體的劇烈疼痛，常伴有殘疾、行動不便和生活質量下降。DAHAN 等［34］將60 例CRPSⅠ型患者隨機分配接受100 h 的S-氯胺酮或安慰劑輸注。結果表明長期S-氯胺酮治療可有效緩解CRPSⅠ型患者的疼痛，其鎮(zhèn)痛時間比治療期延長50 d。說明當氯胺酮分子不再存在時，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)存在并緩慢減弱。這可能與長期NMDA 受體脫敏有關。且在治療期間沒有出現(xiàn)重大副作用。同時有回顧性研究表明在一組患有難治性疼痛的CRPS 患者中，低劑量靜脈注射S-氯胺酮治療7 d 可有效緩解疼痛，并在2 d 內觀察到治療效果。在輸注結束后4 周，仍有大約一半的患者受益于低劑量S-氯胺酮給藥后的疼痛緩解，但S-氯胺酮組中約一半的患者出現(xiàn)頭暈等副作用［35］。一個病例報告報道了1例非癌性慢性疼痛綜合征的患者在鞘內注射嗎啡耐受的情況下，額外持續(xù)鞘內應用S-氯胺酮（41.5 mg/d）治療24 d 后疼痛減輕50%以上，并且嗎啡用量逐漸減少，無明顯戒斷現(xiàn)象。同時在鞘內持續(xù)輸注S-氯胺酮期間沒有引起任何臨床相關的副作用［36］。纖維肌痛是一種原發(fā)性慢性多維疼痛疾病，目前尚無治愈性治療方法。中樞致敏現(xiàn)象被認為是纖維肌痛的病因機制之一。因此S-氯胺酮對于纖維肌痛的輔助治療可能具有一定效果［37］。而且除了靜脈注射的給藥方式，有研究表明在治療慢性疼痛時，口服相對較小劑量的S-氯胺酮是重復靜脈給藥的可行替代方案［38］。綜上，長時間靜脈輸注S-氯胺酮可能會減少CRPSⅠ型患者的疼痛，但頭暈等相關副作用增加。阿片類藥物耐受的慢性疼痛綜合征患者可能受益于S-氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用，減少阿片類藥物耐受或成癮的風險。但相關研究尚少，需要進一步研究證實S-氯胺酮對慢性疼痛綜合征的鎮(zhèn)痛效果。

3.2 癌性疼痛慢性癌癥性疼痛是難治的，當阿片類藥物無法緩解疼痛時，有必要尋找一種輔助藥物。有研究發(fā)現(xiàn)重復皮下注射0.5 mg/kg S-氯胺酮可安全有效地緩解姑息治療癌癥患者的疼痛和抑郁癥狀，且無明顯相關副作用［39］。因此皮下注射S-氯胺酮的給藥方式似乎是安全且耐受性良好的。鼻內應用S-氯胺酮被FDA 批準用于治療難治性抑郁癥，但其在慢性癌痛中仍未有應用。FERNANDES 等［40］計劃對慢性阿片類藥物難治性疼痛的患者使用鼻內S-氯胺酮進行治療，這項研究可能會擴大慢性疼痛患者的治療選擇，從而提高他們的生活質量并減少阿片類藥物的使用。同時有研究表明對于遭受嚴重心理困擾的姑息治療患者可能會受益于S-氯胺酮的積極抗焦慮作用［41］，但樣本量小，仍需要進一步研究證明。綜上，目前S-氯胺酮治療慢性癌癥性疼痛的治療效果尚無共識，仍需要大規(guī)模高質量的研究來證明其有效性和安全性。

3.3 慢性手術后疼痛慢性手術后疼痛（chronic postsurgical pain，CPSP）定義為手術后手術區(qū)域疼痛發(fā)展或強度增加，持續(xù)超過愈合過程（即至少3 個月），并且不能由其他原因（如感染、惡性腫瘤或已存在的疼痛狀況）更好地解釋。CPSP 的患病率在所有手術后約為10%，其嚴重程度足以導致實質性的功能障礙［42］。因此，減少術后慢性痛的發(fā)生至關重要。NIELSEN 等［14］進行的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，S-氯胺酮明顯改善接受腰椎融合手術患者術后6 個月的背痛。并且研究者在一年后的隨訪中發(fā)現(xiàn)術中使用S-氯胺酮可以減少手術后1年的疼痛和鎮(zhèn)痛藥使用，并提高患者術后的勞動能力［43］。說明S-氯胺酮對術后疼痛可能具有長期影響。但薈萃分析表明根據目前的證據，迄今為止仍沒有一種可以預防手術后慢性疼痛的藥物被推薦臨床使用［44］。因此，需要更多的研究來確定S-氯胺酮對術后慢性疼痛的作用。

4 總結

綜上所述，S-氯胺酮在術后急性疼痛管理中具有良好的鎮(zhèn)痛效果，對抑郁癥患者能夠發(fā)揮其獨特的抗抑郁優(yōu)勢，并且能夠緩解患者的慢性疼痛，提高患者的生活質量。使用亞麻醉劑量的S-氯胺酮，患者的擬精神副作用發(fā)生較少。此外，通過預先服用苯二氮卓類藥物可以進一步降低這些不良事件的風險。因此，S-氯胺酮在鎮(zhèn)痛方面具有廣闊的前景。但其發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛作用的給藥劑量及方式難以統(tǒng)一，在慢性疼痛中的作用仍需研究進一步證實。同時S-氯胺酮在國內近幾年才開始應用，臨床應用經驗尚少，尤其是術后鎮(zhèn)痛的相關應用仍缺乏大樣本多中心的臨床研究。這就需要麻醉醫(yī)師不斷探索S-氯胺酮的合理配伍和最佳使用方案，在安全應用的前提下發(fā)揮其鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。

【Author contributions】LI Junjie consulted relevant references and wrote the article. SUN Defeng and FENG Yan revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.