基于真實世界研究類風濕關節(jié)炎患者的中醫(yī)證候與臨床特點

李琇瑩 ，金曄華 ，姜婷 ，范曉蕾 ，沈杰 ，錢奕 ，章淵源 ，古英 ，胡春蓉 ，蘇曉 ，薛鸞 ，方勇飛 ，蘇勵 ，高明利 ，薛愉 0，彭江云 ，魏強華 ，劉紅霞 ，黃清春 ，汪榮盛 ，朱琦 ，何東儀

1.上海中醫(yī)藥大學附屬光華醫(yī)院，上海 200052； 2.上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結合關節(jié)炎研究所，上海 200052； 3.綿陽市中醫(yī)院，四川 綿陽 621000； 4.重慶市第九人民醫(yī)院，重慶 400700；5.上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071； 6.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海 200437；7.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院，重慶 400038； 8.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；9.遼寧中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000； 10.復旦大學附屬華山醫(yī)院，上海 200040；11.云南省中醫(yī)院，云南 昆明 650021； 12.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院，上海 200080；13.上海中醫(yī)藥大學藥物臨床研究中心，上海 201203； 14.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以多發(fā)性關節(jié)炎為特征，累及外周關節(jié)的慢性、系統(tǒng)性、炎癥性自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)以滑膜炎、血管翳生成、關節(jié)軟骨及骨組織破壞為主，臨床表現(xiàn)多見關節(jié)腫脹壓痛，伴晨僵，甚者關節(jié)畸形[1-3]。真實世界研究的核心思想是從整體出發(fā)，還原真實醫(yī)療數(shù)據(jù)，這與中醫(yī)藥基于整體觀念診治各類疾病趨同[4]。RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，為風、寒、濕三氣雜至合于人體致病。關于RA中醫(yī)證型分布的Meta分析顯示，以風濕痹阻證、肝腎不足證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、瘀血痹阻證居多[5]，但目前證候分布情況存在地域及年限差異，樣本量普遍較小，可能存在偏倚[6]。本研究在廣泛查閱文獻與專家臨床經驗的基礎上制定RA中醫(yī)四診信息收集評分表，對全國10家醫(yī)院2 650例RA患者進行前瞻性橫斷面調查，旨在為中醫(yī)藥診治RA提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源

收集2015年9月－2020年1月上海中醫(yī)藥大學附屬光華醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、復旦大學附屬華山醫(yī)院、上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院、重慶市第九人民醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、云南省中醫(yī)院、綿陽市中醫(yī)院10家醫(yī)院門診及病房RA患者，根據(jù)納入標準及排除標準篩選患者2 650例。本研究經上海市長寧區(qū)光華中西醫(yī)結合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（2014-K-04）。

1.2 西醫(yī)診斷標準

RA診斷符合1987年美國風濕病學會（ACR）分類標準[7]或2010年ACR/歐洲風濕病聯(lián)盟（EULAR RA）分類標準[8]。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參考《中醫(yī)內科病證診斷療效標準》[9]、《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》[10]制定濕熱痹阻證、寒濕阻絡證、氣血虧虛證、肝腎虧虛證、痰瘀互結證辨證標準。通過中醫(yī)四診信息收集評分表對RA患者進行辨證，符合1條主癥計2分，符合1條次癥計1分，符合舌象計2分，符合脈象計1分，總分≥4分辨證成立。由風濕科醫(yī)生或研究生與患者面對面訪問填寫，辨證由主治及以上級別醫(yī)師根據(jù)評分表信息完成。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②年齡>18歲；③簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①合并心血管、肺部等嚴重疾病及近1周嚴重感染疾病者；②孕婦及哺乳期女性。

1.6 觀察指標

通過問卷方式采集RA病例信息。①流行病學特征：性別、年齡、吸煙史、家族史；②臨床特征：病程、晨僵時間、紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）；③疾病活動評價[11]：采用ESR進行28個關節(jié)的疾病活動度（DAS28-ESR）評分，并將患者疾病活動度分為緩解期（DAS28-ESR評分<2.6分）、低疾病活動度（2.6分≤DAS28-ESR評分≤3.2分）、中疾病活動度（3.2分5.1分），DAS28-ESR評分≤3.2分為達標，DAS28-ESR評分>3.2分為未達標；④中醫(yī)證候[9-10]：四診信息、中醫(yī)證候單項指標、中醫(yī)證候總分。結果錄入“RA臨床隊列及預后研究”中國RA直報項目，由上海中醫(yī)藥大學藥物臨床研究中心采用SAS9.3軟件進行初步分析。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料符合正態(tài)分布以xˉ±s表示，采用單因素方差分析或t檢驗；不符合正態(tài)分布以M（Q1，Q3）表示，采用Kruskal-WallisH檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以構成比或百分比表示，采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義；多組間比較總體差異顯著時，將檢驗水準α調整為0.005，P<0.005表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 中醫(yī)證型分布

2 650 例RA患者證候分型為肝腎陰虛證（1 280例，48.3%）、濕熱痹阻證（589例，22.2%）、寒濕阻絡證（432例，16.3%）、痰瘀互結證（241例，9.1%）、氣血虧虛證（108例，4.1%）。

2.2 一般資料

患者平均發(fā)病年齡（51.33±14.20）歲，多數(shù)患者發(fā)病年齡<45歲，痰瘀互結證平均發(fā)病年齡最低，與除氣血虧虛證外各證型比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）；<45歲發(fā)病患者中以痰瘀互結證居多，與濕熱痹阻證比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）。患者男女比例1∶4.4，其中濕熱痹阻證女性占比最少，與痰瘀互結證比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）。患者中位身高161（158，165）cm，中位體質量56.00（52.00，61.00）kg，中位體質量指數(shù)（BMI）21.64（20.20，23.44）kg/m2，痰瘀互結證患者身高較低，與肝腎陰虛證和濕熱痹阻證比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005），不同證型RA患者體質量及BMI差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。一般資料情況見表1。進一步分析發(fā)現(xiàn)，男女BMI比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；超重或肥胖患者共337例，男女比例1∶2.7，見表2。

表1 RA患者一般資料不同證型比較

表2 RA患者BMI不同性別比較

2.3 發(fā)病特點

患者有風濕病相關家族史135例（5.1%），其中濕熱痹阻證與肝腎陰虛證比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）。有吸煙史52例（2.0%），不同證型比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。各證型患者均多發(fā)于春季（885例），較少發(fā)于秋季（405例），不同證型患者發(fā)病各季節(jié)比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 RA患者發(fā)病特點不同證型比較［例（%）］

2.4 臨床特征

患者中位病程72（28，145）月，其中濕熱痹阻證患者病程最短，與肝腎陰虛證及痰瘀互結證比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）；患者中位晨僵時間30（2，60）min，寒濕阻絡證患者晨僵時間最長，與肝腎陰虛證及濕熱痹阻證比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）；痰瘀互結證及氣血虧虛證晨僵時間較短，與肝腎陰虛證、濕熱痹阻證、寒濕阻絡證比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）。2 650例RA患者RF有效數(shù)據(jù)811例，其中RF陽性患者680例（83.8%），氣血虧虛證患者RF陽性率最高；抗CCP抗體有效數(shù)據(jù)699例，抗CCP抗體陽性患者574例（82.1%），濕熱痹阻證患者抗CCP抗體陽性率最高。各證型RF和抗CCP抗體陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。患者中位ESR為28.0（15.0，48.0）mm/h，其中濕熱痹阻證患者ESR最高，與肝腎陰虛證及痰瘀互結證比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）。見表4。

表4 RA患者臨床特征不同證型比較

2.5 疾病活動度評價

患者中位DAS28-ESR評分為4.10（3.17，5.08）分，緩解期379例（14.3%），低疾病活動度306例（11.5%），中疾病活動度1 318例（49.7%），高疾病活動度647例（24.4%）。入組RA患者DAS28-ESR評分達標685例（25.8%），痰瘀互結證患者達標率最高（99例，41.1%），與除氣血虧虛證外各證型比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）；DAS28-ESR評分未達標1 965例（74.2%），濕熱痹阻證患者未達標率最高（483例，82.0%），與除寒濕阻絡證外各證型比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）。見表5。

表5 RA患者疾病活動度不同證型比較

3 討論

焦樹德教授[12]認為，尪痹的病因病機復雜，以“虛為本，實為標”，辨證分型對RA的中醫(yī)治療起重要作用。本研究2 650例RA患者證型為肝腎陰虛證（48.3%）、濕熱痹阻證（22.2%）、寒濕阻絡證（16.3%）、痰瘀互結證（9.1%）、氣血虧虛證（4.1%），患者平均年齡超過50歲，該年齡段素體正氣較虧，且病久易傷及肝腎，致肝陰不足、肝血不充，導致氣機郁結、血脈不榮，腎中精氣陰陽俱損則筋骨失養(yǎng)，故多見肝腎陰虛證。

RA可發(fā)生在任何年齡，多發(fā)于50歲左右[13]。本研究顯示，患者平均發(fā)病年齡（51.33±14.20）歲，以女性多見，男女比例1∶4.4，該結果與國內外研究相符[14-16]。有研究認為，雌激素在免疫應答中對細胞炎癥因子產生影響，絕經后女性雌激素水平下降，低濃度雌激素可誘導炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等分泌，產生廣泛炎性反應，促使RA發(fā)生發(fā)展[17-18]。

本研究結果提示，不同證型RA患者的體質量及BMI比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），進一步分析顯示，不同性別RA患者BMI差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中超重或肥胖的患者占12.7%，男女比例1∶2.7（女性245例，72.7%；男性92例，27.3%），提示女性超重/肥胖可能與RA有相關性。目前，已有研究證實超重/肥胖能夠對RA患者癥狀及結局產生重大影響，且存在性別差異[19-20]。丹麥一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖的女性RA患病風險比正常人群增加50%，其體脂率、腰圍或BMI與發(fā)病風險呈正相關，而在男性RA患者中未見關聯(lián)[21]。

RA發(fā)病與遺傳、環(huán)境因素等相關[22]。本研究對不同證型RA患者發(fā)病特點進行分析，發(fā)現(xiàn)2.0%的患者有吸煙史，各證型比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；5.1%患者有家族史，其中肝腎陰虛證患者有家族史占比最高（81例，6.3%），與濕熱痹阻證（18例，3.1%）比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。這可能由于中醫(yī)體質類型與基因多態(tài)性之間存在密切相關性，且個體中醫(yī)體質類型差異性能夠決定疾病易感性與疾病的證候分型[23-25]。RA屬多態(tài)性基因易感性疾病，有遺傳風險的基因位點以HLA、DRB1、PTPN22、ILF3、TYK2等為代表，其中與HLA-DRB1相關程度最高[26-30]。有研究顯示，RA患者體質差異與HLA-DRB1多態(tài)性對RA的發(fā)病有一定影響，陽虛質、氣郁質為RA患者發(fā)病易感體質[31]，這可能是不同證型RA患者有家族史率差異的原因。RA發(fā)病還有一定季節(jié)性，本研究結果顯示，不同證型RA患者較多發(fā)病于春季，中醫(yī)認為春季以風主氣，風為百病之長，易夾雜其他邪氣侵襲人體。風邪為其病理因素之一，《素問·五臟生成篇》有“臥出而風吹之，血凝于膚者為痹”，這可能是尪痹多發(fā)于春季的原因。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，不同證型RA患者均較少發(fā)病于秋季，可能由于秋季主燥，氣候清爽，疾病活動度相對較低。以上結果與國內多項研究結果[32-33]一致，但不同證型間發(fā)病季節(jié)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

本研究結果提示，寒濕阻絡證患者晨僵時間[30（10，60）min]在5種證型中最長，與肝腎陰虛證[20（0，32）min]及濕熱痹阻證[30（0，60）min]比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）；痰瘀互結證[10（0，45）min]及氣血虧虛證[5（0，30）min]晨僵時間較短，與肝腎陰虛證、濕熱痹阻證、寒濕阻絡證比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）。中醫(yī)學認為，關節(jié)冷痛僵直的表現(xiàn)是由于寒性收引，氣血阻滯于筋脈所致，而痰瘀氣虛所致“不通則痛，不榮則痛”，更易表現(xiàn)為關節(jié)局部隱隱作痛，因而晨僵時間較其他證型更短。入組患者中濕熱痹阻證病程[60（22，123）月]在各證型中最短，與肝腎陰虛證[78（32，156）月]及痰瘀互結證[78（33，151）月]比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005），濕、熱之邪均為實邪，往往來勢急兇，濕熱燔淫日久易耗傷臟腑陰津，正如《景岳全書》所言：“陽邪之至，害必歸陰，五臟之傷，窮必及腎。”因而，以濕熱痹阻證病程較短，肝腎陰虛證病程較長，另痰瘀互結易使疾病遷延難愈，久病必虛，故痰瘀互結證亦以病程較長多見。本研究結果提示，RF陽性患者680例（83.8%），氣血虧虛證患者RF陽性率最高（32例，88.9%）；抗CCP抗體陽性患者574例（82.1%），濕熱痹阻證患者抗CCP抗體陽性率最高（118例，83.1%），上述各證型比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

本研究結果提示，濕熱痹阻證患者ESR為31.0（17.0，53.0）mm/h，在各證型中最高（P<0.005），與肝腎陰虛證[27.0（14.0，46.0）mm/h]及痰瘀互結證[24.5（16.0，44.0）mm/h]比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）；濕熱痹阻證患者DAS28-ESR評分[4.34（3.47，5.22）]在5種證型中最高，且與除寒濕阻絡證外各證型比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005）；痰瘀互結證患者DAS28-ESR評分[3.55（2.55，4.78）]最低，與除氣血虧虛證外各證型比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.005），該結果與國內多項研究[34-35]一致。這是由于濕熱蘊結，氣血留滯筋脈，此時患者往往有關節(jié)局部腫脹發(fā)熱甚至疼痛的表現(xiàn)，提示疾病處于活動期，體內持續(xù)炎癥狀態(tài)，ESR作為反映炎癥水平的指標而升高；而肝腎陰虛證或痰瘀互結證患者關節(jié)局部以虛證表現(xiàn)為主，疾病處于穩(wěn)定期，炎癥狀態(tài)較低，因而ESR水平較低。同時，由于DAS28-ESR評分與RA疾病活動性呈正相關[34-35]，因而濕熱痹阻證患者DAS28-ESR評分較高，痰瘀互結證患者DAS28-ESR評分較低。另外，本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，RA患者處于緩解期379例（14.3%）、低疾病活動度306例（11.5%）、中疾病活動度1 318例（49.7%）、高疾病活動度647例（24.4%），DAS28-ESR評分達標患者共685例（25.8%），說明多數(shù)RA患者處于疾病活動期，病情尚未得到有效控制。該現(xiàn)象多由診斷延誤、患者依從性差等情況引起[36]。目前仍有相當比例的風濕科醫(yī)生未能嚴格貫徹達標治療，這是導致多數(shù)RA患者炎癥狀態(tài)改善不明顯及疾病活動未能良好控制的原因之一[37]。

綜上所述，目前國內RA多數(shù)患者處于中高疾病活動度，各種證型RA患者具有不同臨床特點，在臨床上早期診斷、辨病和辨證相結合及達標治療具有重要意義。