早產兒早期營養與支氣管肺發育不良的相關性分析

丘明華,梁玉美,周威威,藍錦云,孟子達,邱雁青

(1.右江民族醫學院附屬醫院新生兒科,廣西百色 533000;2.右江民族醫學院研究生學院,廣西百色 533000)

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是導致早產兒出生后長期依賴氧療的首位疾病,尤其是對于極低出生體重兒和超低出生體重兒(extremely low birth weight,ELBW)。近十余年,隨著圍產醫學技術的發展,早產兒存活率明顯提高,其眾多嚴重并發癥發生率均有下降趨勢,但BPD發生率卻呈現出逐年上升趨勢[1]。臨床上,早產兒的BPD防治主要以產前激素、肺表面活性物質、無創通氣、咖啡因、維生素A、營養支持及液體限制等方案聯合應用,這些措施可顯著降低早產兒死亡率,但BPD發生率仍高[2]。目前多數營養問題在BPD患兒研究中通常僅限于診斷后治療,而早期預防性營養干預不僅能改善早產兒體格生長,也有利于改善患兒器官發育,有機會成為預防早產兒BPD的重要手段之一[3]。本研究探討早產兒早期營養與BPD的相關性,期望為BPD高危患兒早期營養管理提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 病例來源選取2016年12月—2021年12月在右江民族醫學院附屬醫院NICU住院治療,且胎齡<32周的195例早產兒作為研究對象。根據診斷標準,分為BPD組46例,非BPD組149例,為了減少偏倚,根據胎齡對BPD組及非BPD組進行分組,并對非BPD組編號,使用隨機數字表從非BPD組中選取與BPD組胎齡及例數相匹配的病例作為對照組。

1.2 納入標準(1)出生胎齡<32周;(2)出院時糾正胎齡≥36周;(3)入院時間<出生后24小時;(4)出院時能自行完成奶量并耐受;(5)住院資料完整。

1.3 排除標準(1)先天性畸形：氣管食管瘺、膈疝、復雜性先天性心臟病(如動脈導管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損)等;(2)遺傳代謝性疾病或染色體異常;(3)存在外科疾病轉至外科治療;(4)入院時間>出生后24小時;(5)住院期間死亡;(6)自動出院,臨床資料不完整者。

1.4 診斷標準參照2018年NICHD關于BPD的診斷標準,出生胎齡<32周的早產兒,伴有影像學證實的持續性肺實質病變,校正胎齡36周時至少連續3天需要以下呼吸支持和FiO2才能維持氧飽和度在0.90～0.95。(1)Ⅰ度采用FiO2為0.21的經鼻持續氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure,NCPAP)、無創間歇正壓通氣(noninvasive intermittent positive pressure ventilation,NIPPV)和流量≥3 L/min的鼻導管;FiO2為0.22～0.29及流量1～3 L/min的鼻導管或頭罩吸氧;FiO2為0.22～0.70及流量<1 L/min的鼻導管;(2)Ⅱ度采用FiO2為0.21的有創間歇正壓通氣;FiO2為0.22～0.29的NCPAP、NIPPV和流量≥3 L/min的鼻導管;FiO2≥0.30的流量1～3 L/min的鼻導管或頭罩吸氧;FiO2>0.70及流量<1 L/min的鼻導管;(3)Ⅲ度采用FiO2>0.21的有創IPPV;FiO2≥0.30的NCPAP、NIPPV和流量≥3 L/min的鼻導管;(4)ⅢA度因持續性肺實質疾病和呼吸衰竭而早期死亡(14日齡至糾正胎齡<36周),排除因壞死性小腸結腸炎、重度腦室內出血、敗血癥等其他原因死亡者。

1.5 資料收集早產兒一般臨床資料：胎齡、出生體重、性別;早期營養資料：開奶時間,第7天和第14天的奶量、熱卡、液體量、氨基酸、脂肪乳及碳水化合物攝入情況,靜脈營養時間;用于評估或換算的資料：第7天體重、第14天體重、糾正胎齡36周氧療類型。(注：總營養素為靜脈營養素加上奶營養素,例：總氨基酸=靜脈氨基酸+奶氨基酸)。

2 結 果

2.1 一般資料符合納入標準早產兒共195例。BPD組46例(男性35例,占比76.1%),其中胎齡<28周12例(26.1%),28～29周5例(10.9%),>29～30周7例(15.2%),>30～31周10例(21.7%),>31～32周12例(26.1%);出生體重<1000 g有12例(26.1%),1000～1500 g有25例(54.3%),>1500 g有9例(19.6%)。非BPD組共149例(男性86例,占比57.7%),其中胎齡<28周6例(4.0%),28～29周27例(18.1%),>29～30周28例(18.8%),>30～31周49例(32.9%),>31～32周39例(26.2%);出生體重<1000 g有4例(2.7%),1000～1500 g有101例(67.8%),>1500 g有44例(29.5%)。

2.2 BPD組與對照組一般資料比較為了減少偏倚,依據胎齡<29周、29～30周、>30～31周、>31～32周對BPD組及非BPD組進行分層并隨機抽樣,最終獲得GA<26、26≤GA<27、27≤GA<28、28≤GA<29、29≤GA<30、30≤GA<31、31≤GA<32的BPD組例數分別有1、4、7、5、7、10、12例,對照組分別有0、2、4、11、7、10、12例。對BPD組與對照組一般資料行單因素分析,結果顯示：性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒、剖宮產、多胎、使用過產前激素、胎膜早破、窒息史、母孕高血壓史,兩組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 BPD組與對照組早期營養單因素分析BPD組開奶時間較晚,第7天奶量少、熱卡低、總氨基酸量低、總脂肪乳量低、總碳水化合物量低,第14天奶量少、總/靜脈氨基酸量高、靜脈脂肪乳量高、靜脈碳水化合物量高,靜脈營養時間長,兩組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)。第7天液體量、靜脈氨基酸量、靜脈脂肪乳量、靜脈碳水化合物量,第14天總熱卡、液體量、總脂肪乳量、總碳水化合物量,兩組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 BPD組與對照組一般資料比較

表2 BPD組與對照組早期營養狀況比較

2.4 BPD組與對照組早期營養logistic回歸分析將開奶時間、第7天奶量、熱卡、總氨基酸量、總脂肪乳量、總碳水化合物量及第14天總/靜脈氨基酸量、靜脈脂肪乳量、靜脈碳水化合物量、靜脈營養時間納入logistic回歸分析,結果顯示：早開奶(OR：0.965,95%CI：0.933～0.999,P=0.043)、靜脈營養時間短(OR：0.841,95%CI：0.749～0.945,P=0.004)是早產兒BPD發生的保護因素。見表3。

表3 logistic回歸分析

3 討 論

BPD是早產兒最常見的一種慢性肺部疾病,有關發病率的報道在不同國家和地區有所不同。2010年STOLL等[4]報道胎齡在22～28周的早產兒BPD發生率為42%,并且發現胎齡越小其發病率越高。我國對于BPD發生率的多中心研究在不同時間段差異比較大[5-7],考慮與我國經濟、醫療技術水平等密切相關,因為十幾年前ELBW患兒的救治率并不高,未得到救治的早產兒并不納入BPD發生率統計。2011年早產兒支氣管肺發育不良調查協助組調查顯示[5],ELBW的BPD發生率為19.3%。2015年國內另一項多中心研究報道顯示[7],ELBW的BPD發生率為48.1%。2019年廣東省超未成熟兒與ELBW患兒臨床救治分析顯示[6],BPD發生率為72.2%。本次研究資料顯示,我院近5年胎齡<32周早產兒BPD發生率為23.6%(46/195),BPD發生率與出生胎齡、出生體重呈負相關,其中孕28周以下早產兒BPD發生率高達66.7%(12/18),ELBW患兒的BPD發生率高達75.0%(12/16),與上述2019年廣東省報道相似。本次研究為了減少選擇偏倚,對總體資料進行分層隨機抽樣,獲得BPD組與對照組,兩組一般資料的單因素分析顯示組間比較差異均無統計學意義。

BPD發病機制復雜,影響BPD發病的因素包含在產前、產時、產后三個階段,其中營養管理因素對疾病發生發展的跨度長。早期營養供給不足會促使患兒肺重量減輕,肺泡趨于簡單化,進而影響肺泡生理、生化功能[8]。國內外均有研究報道顯示[9-11],早產兒早期營養與BPD的發生相關,早期積極營養可以增加患兒對疾病的耐受程度,大大減少患兒死亡風險。產后營養狀況被認為是早產兒BPD發生的獨立預測因素,尤其是第一周的高液體量及低能量供應,本次資料提示BPD組第7天熱卡低于對照組,與目前的觀點一致[12-14]。筆者對資料進行單因素分析后發現：BPD組開奶時間晚于對照組,第7天和第14天奶量攝入更低,提示BPD組患兒早期喂養延遲和喂養不耐受,與PATEL等[15]的研究結果一致。早期喂養能促進胃腸激素分泌,并可以為早產兒補充大量維生素A與維生素E,有利于防治早產兒的BPD[16]。目前認為,生命體征平穩的早產兒出生后12小時內需要盡早開奶,當無法獲取母乳時,如果有母乳庫,第二選擇是使用消毒過的母乳。筆者將開奶時間因素納入logistic回歸模型,發現早開奶有利于降低早產兒BPD發生風險(OR：0.965,95%CI：0.933～0.999,P=0.043)。因此,對于BPD高風險患兒應該盡早開奶,出生后一周內提供較高的熱卡,并盡量增加胃腸內營養的熱卡占比。

氨基酸、脂肪乳、碳水化合物的能量供應充足是BPD高風險患兒增加疾病耐受程度以及損傷后修復的重要基礎。筆者對資料進行單因素分析后顯示：BPD組第7天總氨基酸量、總脂肪乳量、總碳水化合物量均低于對照組,與目前觀點一致。積極的蛋白質供應有益于小胎齡兒肺成熟及損傷后修復,也能改善患兒體格生長及神經系統發育,胎齡越小對于蛋白質需求越高,蛋白質供應不足會加大高風險患兒BPD發生風險[17]。早產兒多不飽和脂肪酸在出生后早期快速下降,而亞油酸水平呈現上升趨勢,被認為與BPD發生風險相關[18]。在一項多中心、隨機對照研究中發現,母親給予高二十二碳六烯酸飲食,可使出生體重<1250 g早產兒的BPD發病率下降12%[19]。碳水化合物是機體的重要能源物質,有超過一半以上的能量來源于碳水化合物,但對于新生兒需要嚴格控制碳水化合物的熱卡占比,因為碳水化合物攝入過多可增加患兒氧耗、二氧化碳生成增多及靜息代謝增強[20]。因此,在控制合理的能量占比基礎上,早產兒出生后一周以內充足的氨基酸、脂肪乳及碳水化合物的攝入有利于防治BPD的發生,但添加的最大量需要嚴格按照相關喂養指南。可參考2020年我國對早產兒支氣管肺發育不良營養管理達成共識,對于BPD高風險患兒,應盡早提供1.5～2.0 g/(kg·d)的氨基酸,并在2～3天達3.5 g/(kg·d);出生后第1天給予脂肪乳劑1.0 g/kg,以每日0.5～1.0 g/kg速度增加,第3～4天達到每日3 g/kg;糖速不應超過12 mg/(kg·min),當合并高碳酸血癥時糖速不應超過10～12 mg/(kg·min)[20]。

本研究數據顯示,BPD組第14天靜脈氨基酸量、靜脈脂肪乳量、靜脈碳水化合物量高于對照組,奶量少于對照組,但總熱卡攝入量差異不大,可以推測出BPD組第14天靜脈營養攝入量大于對照組,且與胃腸內營養攝入少有關。BPD組第14天總氨基酸攝入量較高,主要是受靜脈攝入量較高的影響,可能與氨基酸攝入量占比多有關,但仍有必要擴大樣本量進一步分析。單純的胃腸內喂養并不能滿足早產兒早期生存所需,早期積極的靜脈營養是患兒充足能量供給的重要保障,能夠改善患兒生長發育,加速患兒向經口喂養方式的轉化,并有利于改善疾病預后[11]。但過于依賴靜脈營養,可能會引起靜脈炎、代謝紊亂、腸外營養相關性膽汁淤積及器官功能損害等,且患兒更容易合并有胃腸道喂養不耐受[21]。我國多位學者對BPD危險因素進行前瞻性或回顧性分析,均發現早產兒BPD程度越嚴重靜脈營養時間越長[22-23]。筆者結合對資料的logistic回歸分析結果顯示：靜脈營養應用時間短有利于降低早產兒BPD發生風險。

綜上,出生后一周內高熱卡、氨基酸、脂肪乳及碳水化合物攝入量有利于早產兒防治BPD,早開奶及靜脈營養時間短能夠降低早產兒BPD發生風險,應該盡早過渡至全胃腸內營養。由于本次研究為單中心回顧性研究,納入病例數較少,筆者雖然盡可能控制了資料的基線信息,但仍不能排除受患兒其他疾病等因素影響所致偏倚可能,尤其是液體量的攝入分析在抽樣后的比較中并沒有統計學意義,與目前多數觀點并不一致,可能與臨床管理模式的一致性或更高液體量帶來更高熱卡、氨基酸、脂肪乳及碳水化合物等有關,但仍需要有多中心、前瞻性的大規模研究進行證明。由于BPD發生發展是個持續性過程,而BPD的診斷是有明確時間節點,本次研究中筆者不能明確患兒BPD的出現與早期營養管理的因果關系,期望有學者能夠對BPD動物模型進行不同喂養模式后的BPD病情變化進一步分析,甚至對BPD高風險動物模型給予不同喂養模式后是否出現BPD進行前瞻性分析。