BCLC B期原發性肝癌的治療方式研究進展

黃善玲,李岳勇,張帥

(1.右江民族醫學院附屬醫院a.腫瘤科,b.腫瘤介入科,廣西百色 533000;2.右江民族醫學院研究生學院,廣西百色 533000;3.貴州醫科大學第一附屬醫院腫瘤介入科,貴州貴陽 550000)

原發性肝癌(liver cancer)在全球范圍發病率、死亡率仍居高不下[1]。我國肝癌多發生在慢性乙型肝炎及酒精性肝病基礎上,惡性程度高,起病隱蔽,預后差。巴塞羅那臨床分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)在臨床實踐中被廣泛接受,被許多學者認為是金標準分期。它通過患者的功能狀態、Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分和腫瘤特征(結節的數量和大小、血管侵犯)將患者分為極早期(0)、早期(A)、中期(B)、晚期(C)、終末期(D)。雖然BCLC分期系統在大多數國際指南中普遍使用和引用,但它也有些缺點,特別是它對可能受益于手術策略患者的適用性方面[2]。巴塞羅那B期推薦治療方式為經動脈化療栓塞(TACE)。對于所有B期肝癌患者,TACE可能是一種過于簡單化的治療方式,可能不適用于所有B期肝癌患者,尤其是腫瘤體積大、多發結節或肝功能損害嚴重的患者,TACE可能不是最佳治療方法[3]。所有可能治愈肝癌的方式在可能的情況下都可以考慮作為一線治療,如肝臟移植、手術切除、射頻消融(RFA)、靶向治療、免疫治療等有機結合的多學科綜合治療[4]。目前大多數指南對巴塞羅那B期肝癌建議采取多種治療方式,但因缺乏高級別證據及指南建議治療的相互差異,不同的臨床醫學中心治療方式有所差別。現就BCLC B期肝癌的治療方式進行綜述。

1 肝切除

2011年,原BCLC分期更新,將單個大于5 cm 的大HCC定為BCLC A期而不是B期。腫瘤大小的增加與微血管侵犯發生率較高相關,微血管侵犯是已知的復發危險因素。因此,一些研究者質疑單個大腫瘤是否屬于BCLC A期[5],所以修訂后的BCLC分期的預后鑒別也受到了質疑。此外,有外科醫師提倡對中期(BCLC B期)甚至晚期(BCLC C)選擇性進行肝臟切除,這也超出目前BCLC治療指南的要求。有研究報道了85例結節性BCLC B期HCC的5年生存期(OS)為63.4%[6],據此認為BCLC B期不是肝切除的絕對禁忌證。有研究[7]觀察774例患者在最新BCLC分期系統指南推薦的(0期、A期)和(B期、C期)以上接受肝切除患者的預后,結果發現606例為BCLC 0期或A期的HCC,168例為BCLC B期或C期的HCC,符合BCLC標準接受肝切除的患者5年OS和PFS分別為75.2%和56.1%,而超出BCLC標準接受肝切除的患者5年OS和PFS分別為54.9%和34.0%,表明肝切除在選定的BCLC B期和C期提供了可接受的結果。在一項474例接受肝切除手術連續病例的回顧性研究中[8],BCLC 0/A患者的1年、3年和5年無復發生存率分別為74%、43%和31%,BCLC B期患者分別為59%、38%和34%。BCLC 0/A期患者的1年、3年和5年總生存期分別為89%、70%和52%,BCLC B期患者分別77%、51%和44%。研究結果表明,對于BCLC B期患者,手術切除是一種復雜但鼓舞人心的治療選擇。這一結論也得到了一項針對2046例患者進行的大型中心分析的支持[5],該分析發現BCLC 0/A期和BCLC B期患者的術后發病率和病死率沒有差異。然而,肝切除并不適合所有的BCLC B期肝癌患者,只有當腫瘤局限及數目在有限條件下才適合行肝切除,術后也要考慮患者殘肝體積等情況。肝切除雖不是治療BCLC B期肝癌的最佳選擇,但不能否認的是,它在替代治療方面有一定的生存獲益。

2 肝移植

肝移植是肝癌根治性治療的手段之一。肝癌肝移植的適應證,國際上主要采用米蘭標準、美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準、UP-to-7等。目前國內尚無統一標準,國內提出的上海復旦標準、杭州標準、華西標準和三亞共識這些標準在未明顯降低術后總體生存率的前提下,不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用范圍。中國肝移植注冊中心2020年年底統計數據顯示[9],我國肝移植受者術后1年、3年和5年生存率分別為84%、76%和71%。隨著研究深入,人們發現微血管浸潤、不良分級、甲胎蛋白(AFP)水平、低分化腫瘤這些因素影響肝移植的預后。對多數B期患者進行降期治療擴大移植范圍條件有望獲得肝移植獲益最大化。美國移植受者科學注冊系統(SRTR)顯示越來越多的肝癌新候補名單注冊者和持續提高移植率。患者在等待肝移植過程中,因腫瘤的進展而超出移植標準,最終12個月退出概率為25%。因此,采用的橋接治療有助于降低腫瘤分期。其中,最常用的是TACE、TARA、肝動脈栓塞化療(TAE)和RFA等。有學者對63項關于橋接治療進行了薈萃分析[10],亞組分析比較了TACE、RFA和多重治療,顯示從等待名單中退出的相對風險(95%CI)為0.212(0.027～1.650)、1.434(0.793～2.594)和0.131(0.038～0.449),移植后復發的相關風險(95%CI)為1.74(0.49～6.15)、0.745(0.069～8.003)和1.49(0.826～2.7)。隨著米蘭標準以外的更多標準的提出,橋接療法(如TACE和RFA)引入,以及更新的全身療法的批準,未來會有更多的肝移植接收者獲益。因此,對于B期肝癌患者,肝移植是一個令人鼓舞的選擇。

3 經動脈化療栓塞術

根據BCLC分期系統,TACE是中期肝癌的首選治療方法,包括不能切除的無肝外擴散的多結節性肝癌。自2004年以來,目前有兩種類型TACE技術,傳統的TACE(cTACE)和藥物洗脫珠TACE(DEB-TACE)。cTACE首先被證明用于治療中期HCC患者。它結合了經導管化療,使用碘油為基礎的乳劑加栓劑,以實現細胞毒性和缺血效應。DEB-TACE的發展是為了緩慢釋放化療藥物,并增加缺血強度和持續時間。一些前瞻性研究和meta分析比較了cTACE和DEB-TACE的療效,發現兩者在腫瘤反應、進展時間或OS方面沒有顯著的差異。在安全性方面,TACE術后最常見的是以腹痛、發熱和腸梗阻表現的栓塞后綜合征為主。在一篇系統綜述報道中,在接受cTACE治療的患者中,47.7%的患者出現栓塞后綜合征,52%的患者出現一過性肝酶升高[11]。DEB-TACE在安全性方面并沒有表現出優于cTACE的優勢。球囊閉塞TACE(B-TACE)的新技術最近在日本提出[11],B-TACE的定義是在供血動脈閉塞的情況下,用微球囊導管灌注碘油和明膠顆粒化療乳劑,供血動脈的閉塞導致含有碘油的化療乳劑在目標結節中密集聚集。多項研究報道B-TACE的療效優于傳統的TACE[12],然而,這些研究是回顧性的小樣本。因此,將B-TACE與傳統TACE進行比較的隨機對照試驗是值得的。重復TACE次數可增加TACE的療效。繼續TACE關鍵治療標準是基于之前的TACE的反應。mRECISTb標準是目前評價實體瘤局部治療效果的金標準,但仍不能代替總生存期作為評價治療療效的參考終點。選擇經動脈化療栓塞治療(STATE)和肝動脈栓塞預后(HAP)評分是為了提高患者首次治療的選擇適應證。此外,TACE在治療評估(ART)評分和ABCR(甲胎蛋白、巴塞羅那分期、Child-Pugh和腫瘤反應),以確定哪些患者可能受益于或不受益于重復TACE。START策略結合了STATE評分和ART評分,旨在提高患者初次治療的選擇和再治療的適用性。STATE評分在228名HCC患者的國際隊列中得到驗證,而HAP評分在3030名國際隊列中也得到驗證,但其他研究表明STATE、ART和ABCR評分只是識別不適合TACE的患者[13]。截至目前,這些評分顯示出有限的預測價值,不能用于做出明確的臨床決策。因此,腫瘤負荷、基線BCLC分期、Chid-Pugh評分和影像學反應被認為是TACE再治療決策和兩次治療后考慮代替治療的最重要預測因素。在實際應用中,當經過兩次TACE治療后腫瘤仍未出現實質壞死、病情進展、肝功能損害、表現狀態惡化、門靜脈血栓形成或肝外轉移時,不應重復TACE。因此,關于TACE再治療決策仍由腫瘤委員會決定。雖然TACE是治療B期HCC的一種行之有效的方法,但仍需更多的臨床研究來進一步改變或完善指南。

4 射頻消融

目前,RFA被認為是極早期和早期HCC患者一線治療方法。RFA利用高頻交流電誘導細胞死亡,產生摩擦熱,導致腫瘤發生凝固性壞死,壞死組織向瘤體周圍組織的擴張也可能根除小的衛星病變。近幾年,更多的證據支持射頻消融或者聯合治療在B期肝癌中獲益。在一項230例中期HCC患者回顧性研究中,根據Bolondi分類將患者分為B1-B4類[14],結果表明TACE聯合RFA和肝切除曲線均優于TACE,特別是在B1和B2亞期中,TACE聯合RFA患者的總生存率顯著高于TACE患者。TACE聯合RFA的適應證可能擴大到BCLC B期肝癌。對于B1和B2分期的患者,TACE聯合RFA可能是比單純TACE更好的治療方式。一項單中心回顧研究中[15],分析了TACE聯合RFA或RFA治療BCLC A/B期肝癌患者的生存獲益。結果顯示,與TACE組比較,TACE聯合RFA組的1年、3年、5年、8年的PFS、OS均明顯優于TACE組,腫瘤客觀回歸率更高,疾病控制率更好。射頻消融未增加HCC患者的死亡風險,肝包膜下血腫及膽管損傷經對癥治療得到改善。對RFA與TACE聯合治療BCLC A期和B期患者的研究表明,與單獨RFA或TACE相比,RFA與TACE聯合治療改善了局部控制率。首先,TACE化療栓塞可以初步降低腫瘤負荷,增加RFA的消融面積。其次,初步行TACE后,可識別腫瘤范圍和未檢出的衛星結節。因此,TACE提供了指導,并增加了RFA完全消融主腫瘤和衛星結節的機會。TACE聯合RFA治療中期HCC已被證明比增加射頻消融更加有效。但這兩種機制的最佳參數需要進一步探索。由于BCLC B期肝癌的異質性,現在面臨兩大挑戰,第一,如何識別哪些BCLC B期肝癌患者可能從射頻消融獲益最大,目前沒有確鑿證據表明,只能依賴專家意見。第二,如何提高RFA的有效性,增加適合RFA治療患者的比例。這需要克服目前RFA適應證的局限性即腫瘤結節>3 cm和腫瘤超過3個。因RFA作用范圍局限,BCLC B期患者很難進行根治性治療,TACE仍然是治療的首選方法。

5 放射性栓塞

肝癌的選擇性放療(SIRT)可以與經動脈放射性栓塞(TARE)聯合進行。該手術主要通過放療而不是栓塞達到治療效果。目前,釔的放射性同位素90Y主要裝載在微球上或嵌入微球上,然后注射到肝動脈分支輸送到腫瘤。90Y發生β衰變照射周圍腫瘤,破壞修復機制,促進細胞死亡。TARE一個顯著禁忌證是肝-肺或肝-腸分流,意外輻射到肺或胃腸道可能出現嚴重的副反應。TARE在門靜脈血栓患者中具有獨特的應用價值,因為它能降低栓塞效果。幾個系列病例研究已經證明了90Y-SIRT用于腫瘤浸潤門靜脈主干或大分支的安全性,雖然BCLC指南推薦TACE作為B期患者的一線治療。但AASLD和NCCN的專家建議,不認為放療栓塞在不可切除的中期HCC的合適治療方案中存在劣勢。TARE的預后與基線患者分期(BCLC、Child-Pugh)、表現狀態(ECOG)、腫瘤負荷和肝外疾病相關。根據LOBO等人2016年的一項薈萃分析[16],TARE的總生存率和并發癥與TACE相似,但前瞻性試驗PREMIERT顯示TARE的進展時間更長。另一項隨機試驗顯示TARE患者的生活質量評分高于TACE 。SALEM等人在一項前瞻性研究中報道了極好的預后[17],Child-Pugh A患者的總生存期為47.3個月,Child-Pugh B患者的總生存期為27個月。隨著治療方法的改進,放療節段切除術5年的緩解率、腫瘤控制和生存結果與治愈性治療(如切除、移植、消融)可相比擬。

6 靶向治療

基于索拉菲尼和TACE是中晚期HCC推薦方法,有學者認為,與單藥相比,兩者聯合使用會帶來益處。然而,一線研究結果突出了區域差異和試驗方案的異質性。在一項多中心Ⅲ期歐洲試驗中[18],與TACE相比,TACE聯合索拉菲尼并沒有改善PFS。對于已經對TACE有反應不可切除的HCC患者,應用索拉菲尼并沒有給他們帶來生存益處。這些發現是來自我國回顧性研究,與單獨TACE相比,索拉菲尼和TACE聯合治療增加了超過50%的OS,這也得到了其他一些研究小組的支持。最近,一項來自日本的隨機、多中心前瞻性TACTICS試驗報道[19]TACE聯合索拉菲尼與單獨TACE相比,PFS有所改善(25.2個月 vs 13.5個月;P=0.006),該試驗重新定義的PFS是直到“不可治療”的進展時間。在KUDO等人發表的REFLECT試驗[20],侖伐替尼被批準用于中晚期HCC的一線治療。TACE對腫瘤超過7至7個標準的中期HCC患者無幫助。侖伐替尼表現出較長的OS(37.9個月 vs 21.3個月)和PFS(16.0個月 vs 3.0個月)。侖伐替尼在HCC的藥代動力學受體重影響,需要足夠的劑量(相對劑量強度,RDI)才能達到良好的治療效果。與其他的TKIs不同,侖伐替尼存在甲狀腺毒性問題,在治療期間監測甲狀腺是否異常是重要的。RESORCE試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗[21],證明了瑞戈非尼對索拉菲尼治療進展患者的有效性,證實了二線藥物的潛力,開啟了二線藥物和序貫治療的時代。無論在之前的索拉菲尼治療期間或最后一次服用索拉菲尼后疾病進展的速度如何,瑞戈非尼都提供了生存獲益。長期使用瑞戈非尼治療被證明可以減少血管生成和改善門靜脈高壓(PHT),急性給藥可以改善門脈血流動力學,這表明瑞戈非尼可能特別適用于PHT和保留肝功能的患者。卡博替尼是另一種絡氨酸激酶小分子抑制劑,與HCC進展和索拉菲尼獲得性耐藥有關。卡博替尼在體內、體外阻斷參與腫瘤發生和血管生成的受體,包括血管內皮生長因子受體(VEGFR)、肝細胞生長因子受體(MET)、血管生成素受體、絡氨酸激酶受體TRKB 和AXL、原癌基因RET。在CELESTIAL試驗中[22],卡博替尼的中位OS為10.2個月,安慰劑組為8.0個月,獲得歐盟和美國的審批。雷莫蘆單抗是一種抗VEGFR2的完全人源化重組IgG1單克隆抗體,在REACH試驗中[23],亞組分析發現,雷莫蘆單抗在AFP≥400 ng/mL的患者生存獲益,這在后來的REACH-2試驗中得到了證實,因此雷莫蘆單抗被批準作為晚期肝癌的二線治療藥物。在B期肝癌治療中,應結合患者腫瘤分期進一步聯合免疫治療可能獲得生存益處。

7 免疫治療

納武利尤單抗(Nivolumab)是對PD-1的一個表位,具有高度親和力和特異靶向性。2017年9月,基于CheckMate 040[24],試驗Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴展隊列的結果,美國食品和藥物管理局(FDA)加速批準了納武利尤單抗用于索拉菲尼治療后的HCC。帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)是另一種人源化PD-1抗體,二期keynote-224試驗招募了104名患者進行劑量限制毒性階段和擴展階段研究[25],ORR為18%,DCR為62%,1例完全應答,生存期為12.9個月,24%(3級)和1%(4級)患者發生了與治療相關的不良事件,3例患者報道了免疫介導性肝炎。因此,FDA在2018年11月批準帕博麗珠單抗用于晚期HCC的二線治療。阿替利珠單抗(Atezolizumab)是一種抗PD-L1的免疫球蛋白G1亞型單克隆抗體。在GO30140試驗中[26],59例患者未接受全身治療,每3周給阿替利珠單抗單藥治療,中位PFS為3.4個月,顯著短于阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗比較組。卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)是一種人源化單克隆PD-1抗體,一項針對中國HCC患者每2周(n=109)或每3周(n=108)給予卡瑞利珠單抗的Ⅱ期試驗報告[27],OR為14.7%,6個月的OS 74.4%,中位OS持續時間為13.8個月。度伐利尤單抗(Durvalumab)是一種完全人免疫球蛋白單克隆抗體,阻斷PD-L1與PD-1的相互作用,一項關于度伐利尤單抗單藥治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗[28],對40名接受索拉菲尼治療的HCC患者每3周靜脈滴注度伐利尤單抗,持續12個月或直到病情進展,結果OR為10.3%,中位生存期為13.2個月,有3級和4級事件(主要是AST和ALT升高)。替西木單抗(Tremelimumab)是一種靶向ctla-4的人源免疫球蛋白G2單克隆抗體,是首個在肝癌患者中測試的檢測點抑制劑。在一項Ⅱ期試驗[28]的17例可評估患者中,18%出現部分緩解,DCR為76%。替雷利珠單抗(Tislelizumab)是一種人源化的免疫球蛋白G4單克隆抗體,對PD-1具有高度親和力和結合特異性。在一項劑量發現期的IA/IB研究中[29],在劑量范圍內對替雷利珠單抗進行了評估,在接受治療的患者中,ORR和DCR分別為12.2%和51%。隨著免疫治療藥物的發展,B期肝癌的治療策略會有更多的選擇。

8 結論與展望

在中期肝癌(BCLC B)中,患者的異質性尤其重要,因為該階段包括肝功能良好(Child-Pugh A)或不好(Child-Pugh B>7)的患者和有限(稍高于米蘭標準)或廣泛(大/多灶)的腫瘤負擔。基于這一異質性,建議進一步細分BCLC B期肝癌。HCC大都合并有病毒性肝炎、肝功能損害、失代償性肝硬化等疾病體現了患者的復雜性[30]。此外,治療方式(如肝切除、肝移植)的有效性和質量嚴重受局部腫瘤的影響。BCLC B期的治療標準是TACE,在肝功能良好的患者中(BCLC分期系統左側),以及通過系統治療TACE無效的患者中(BCLC分期系統治療階段遷移到右側),這一標準面臨挑戰。BCLC B期的TACE替代治療數據庫非常缺乏。盡管仍有許多問題需要解決,但BCLC分期系統允許向左和向右觀察。到目前為止,對中期HCC最有效的多模式治療方法仍有待確定。隨著研究治療的進展,新的治療選擇深刻改變肝癌治療的理念和方式,更多的病人可以獲得長期生存獲益和生活質量的提升。