腫瘤靜脈血栓栓塞癥的危險因素研究進展

馬玉媛 肖海娟 楊 林 付靜婭

腫瘤相關性血栓是指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)。VTE作為惡性腫瘤常見并發癥之一,發生率達1%～20%,其包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary thromboembolism,PE)形成[1]。血管內血流淤滯、內皮細胞損傷與活化、血液高凝3個環節主要參與VTE的發生。其中腫瘤患者個體特征不同,分期、腫瘤類型不同等因素均能影響以上病理環節,參與VTE發生,尤其放化療、靶向免疫等抗腫瘤治療能顯著提高VTE發病風險。因此,探索惡性腫瘤靜脈血栓的高危風險因素對臨床防治腫瘤VTE有重要價值。筆者通過查閱國內外文獻,針對近5年來其各種高危因素的研究數據進行綜述,為惡性腫瘤VTE診療提供新的思路。

一、患者因素

1.年齡、種族:惡性腫瘤往往與潛在的高凝血癥相關,這在很大程度上受惡性腫瘤自身高凝狀態影響,但VTE風險也常因患者個體化差異所改變。年齡是發生腫瘤VTE的重要獨立因素,孫曉芳等[2]通過對不同年齡段消化系統惡性腫瘤合并VTE患者的臨床特征進行分析,發現≥65歲老年患者VTE發生率較高。而Chew等[3]研究發現,年齡與VTE的發生在高風險腫瘤類型中呈負相關。其中肺癌患者年齡每增加10歲,VTE風險在統計學上顯著降低10%。另外不同種族對VTE的發有一定的影響。已有研究表明,非裔美國人的總體發生率較高,亞洲人、亞裔美國人、拉丁美洲人和美洲土著人口發生率較低[4]。而近年來研究顯示,亞洲腫瘤患者VTE病死率明顯高于世界其他地區,這可能因VTE風險特征、治療模式而異[5]。

2.多種醫學共病史:基礎疾病的存在也會增加VTE的風險,特別是患有貧血、感染、肥胖、低蛋白血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、肺部及腎臟疾病等并發癥的腫瘤患者[6]。例如,像既往有靜脈血栓病史的患者VTE絕對風險比無血栓腫瘤患者高6～7倍[7]。其原因很可能與眾多復雜的基礎疾病因素使腫瘤患者處于凝血功能障礙及炎癥微環境狀態,促進血液黏滯、血流變慢、血管閉塞,激活凝血級聯反應,形成血栓有關。基于此,美國血液學會(American Society of Hematology, ASH)指南建議:患有活動性惡性腫瘤、急性內科疾病(如心力衰竭、急性感染)或行動不便的住院患者,應在沒有禁忌證的情況下盡早接受藥物血栓預防,以降低VTE的發生[8]。

3.遺傳及基因突變:腫瘤VTE具有較強的遺傳風險,如凝血酶原G20210A、纖維蛋白原γ基因或非O型血等血栓前基因型的存在能顯著增加腫瘤VTE發生風險[9]。其次,惡性腫瘤驅動基因的表達與否也與VTE有關聯,如非小細胞肺癌中ALK/ROS1陽性的患者VTE風險較EGFR/KRAS突變型或野生型患者明顯[10]。在結直腸癌(colorectal cancer,CRC)患者中,KRAS、NRAS基因均與VTE風險增加無關,BRAF突變患者卻有較高的VTE發生率,其潛在機制很可能與血栓前驅動基因突變的共現有關[11]。同時致癌基因的突變還通過刺激復雜的交叉信號通路引發VTE。如癌基因(EGFR、RAS或MET)的激活和抑癌基因(p53或PTEN)的失活,直接誘導促血栓形成活性的組織因子高表達,進一步促進血小板活化,誘發血栓形成。

二、惡性腫瘤因素

1.腫瘤類型:VTE風險與癌癥的原發部位密切相關,腦癌和胰腺癌始終是發生VTE的最高危腫瘤類型,其次是胃癌、消化系統癌癥(如食管癌、膽道癌)、卵巢癌、骨癌、腎癌和肺腺癌[12]。血液惡性腫瘤中,非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤的VTE發生風險最高[13]。而像乳腺癌、前列腺癌等生長較慢、更惰性的腫瘤,VTE的發生率較低。Cohen等[14]研究發現,胰腺癌的首次VTE年發生率為15%,肺癌、胃癌、卵巢癌和腦癌為10%～12%,CRC和前列腺癌為4%～7%,而膀胱癌和乳腺癌僅為3%。但由于乳腺癌、前列腺癌本身患病率較高,故VTE發生率其實并不少見。

2.腫瘤生物學特性:腫瘤自身的生物學特性也是影響VTE的關鍵因素,如中低分化、腺癌(主要包括肺癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌)、Ⅲ～Ⅳ期的腫瘤患者VTE發生率更高[15]。但VTE發生率在婦科腫瘤的各臨床分期中均居首位,這與婦科腫瘤體積一般較大、常發生腹膜轉移有關[16]。其次,在確診惡性腫瘤后的前3個月內患者VTE風險會顯著增加至53倍,而2年后風險降低,15年后才逐漸消退[17]。說明VTE的發病還與其診斷時間相關。因患者在確診腫瘤不久后,立即接受手術或化療等相關抗腫瘤治療,同時確診不久后死亡的腫瘤患者很可能處于VTE高凝狀態,故發生率隨時間而顯著降低。此外,由于惡性腫瘤具有較強的轉移性,故更具備血栓形成潛能。一般情況下,轉移性腫瘤形成VTE的風險比未轉移腫瘤高10～20倍[18]。Moik等[19]研究表明,局部腫瘤的患者6個月后形成VTE的風險為2%,而有區域或遠處轉移的腫瘤患者的VTE風險則是7%。可見與局部腫瘤比較,腫瘤的區域傳播也會導致高凝,這也反映在更高的D-二聚體、因子Ⅷ和血小板水平上。

三、抗腫瘤治療因素

1.手術:對于早期無手術禁忌證的腫瘤患者,盡早手術可提高治愈率,但惡性腫瘤患者術后發生致死性PE的風險比常規手術患者高出2倍甚至更高[4]。這與惡性腫瘤的浸潤和剝離引起廣泛血管損害、較長的手術時間使殘余腫瘤或結節持續擠壓靜脈,形成淤積、術后長時間靜臥有關。并且VTE形成風險不僅在術后即刻增加,而且在術后持續30天甚至更長時間中較明顯。尤其是接受腹、盆腔惡性腫瘤術的患者,其VTE綜合發生率為2.8%,而其他腫瘤術后VTE合并發生率為1.9%,故VTE是腫瘤患者術后30天死亡的最大原因[20]。所以歐洲腫瘤學會(European Society for Medical Oncology,ESMO)和ASH建議:對接受重大腹部/盆腔外科手術的腫瘤患者,在出院后要進行長達4周的藥物預防,以減少血栓事件的風險。

2.化療:化療是腫瘤VTE相關的重要高危因素,化療藥物可通過損害內皮細胞導致凝血酶生成增加,還能降低蛋白C及蛋白S等內源性抗凝因子,改變細胞間相互作用和血小板反應而誘發血栓,如環磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素等可使蛋白C缺乏,抗凝血酶Ⅲ減少[21]。其中,順鉑的VTE發生率相對較高,VTE的危險度(relative risk, RR)是非順鉑的2.8倍,且當順鉑累積劑量≥450mg時,風險會更高,這與順鉑誘導內皮細胞損傷,引起血小板活化和血栓前因子上調有關[22]。Basyreva等[23]研究發現,0.01～10.00mg/ml濃度范圍內的游離5-氟尿嘧啶可引起血液中中性粒細胞胞外誘捕網總量顯著增加至2～3倍,特別在20min后含量會迅速增加,從而加速血栓形成。因此,針對不同的化療藥物的潛在血栓毒性,早期評估及提前抗凝非常有必要。

3.內分泌治療:選擇性雌激素受體調節劑他莫昔芬作為一種抗雌激素劑用于激素受體陽性乳腺癌的治療,是治療早期乳腺癌的主要內分泌療法,但因其雌激素激動劑特性,形成VTE毒性。Blondon等[24]研究發現,與芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI)比較,他莫西芬的VTE風險更高,而AI如阿那曲唑、來曲唑和伊西美坦比他莫昔芬療效更好,安全性更高。Xu等[25]通過對1991～2010年的12904例絕經后乳腺癌女性進行5年的隨訪研究,發現AI的使用與VTE風險呈負相關,與他莫昔芬比較,AI的使用至少降低了41%的VTE風險,表現出良好的安全性。盡管氟維司群的VTE發生率不顯著,但氟維司群也有增加VTE風險的趨勢,其RR為2.75倍[26]。

4.靶向治療

(1)血管內皮生長因子抑制劑:血管新生是惡性腫瘤細胞增殖和轉移的關鍵,故靶向腫瘤血管生成已成為當下抗腫瘤的治療熱點。常用的抗血管生成藥物如貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼等都與血栓形成和出血風險有關。其中貝伐珠單抗可形成較高的動靜脈血栓風險,Saerens等[27]在一項Meta分析中報道,貝伐珠單抗組ATE、VTE發生率的絕對風險為2.4%和5.4%。相比之下,索拉非尼和舒尼替尼ATE發生率更高,Choueiri等[28]通過納入Ⅱ～Ⅲ期試驗的10255例患者,發現與對照組比較,索拉非尼和舒尼替尼形成ATE風險顯著增加3倍。這種抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)引起出血和血栓形成的潛在原因與血管內皮細胞相互作用和對凝血系統直接調節,顯著降低血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號轉導,從而減少內皮細胞增殖和存活,導致出血或血栓形成有關。

(2)表皮生長因子受體抑制劑:表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)藥物:單克隆抗體(monoclonal antibodies,MoAbs)、TKI是惡性腫瘤患者的常用靶向藥物。因VEGF能使內皮細胞產生NO,NO又具有抗血小板并抑制白細胞黏附的功能,因此間接的VEGF信號抑制劑,如抗EGFR藥物,可以破壞內皮細胞的再生能力,引起血管壁缺陷,暴露血栓前磷脂在管腔質膜和底層基質,從而導致血栓形成。Petrelli等[29]研究發現,晚期實體瘤中抗EGFR藥物的使用增加了近32%的VTE風險,其中MoAbs和TKI的VTE發生率分別為5.9%和2.6%。尤其是西妥昔單抗和帕尼單抗的使用會增加VTE形成風險,而吉非替尼和厄洛替尼與其無關。奧希替尼已被證實在EGFR突變晚期的非小細胞肺癌患者中的有效性,但VTE事件的發生頻率比以前報道的要高,在FLAURA試驗中,與對照組比較,奧希替尼組中3～4級VTE事件更頻繁(3.0% vs 0.7%),這表明服用奧西替尼的患者有血栓形成的風險[30]。雖然EGFR抑制劑治療后出現VTE的風險是明確的,但數據較少,臨床若服用EGFR抑制劑后出現血栓事件時,繼續服用甚至停用必須因人而異。

5.免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI):近年來,ICI徹底改變了腫瘤治療的前景,給患者帶來可觀的生存效益,不可避免地存在血栓風險。據推測,自身免疫性T細胞介導反應的繼發性血管炎是ICI治療中發生VTE的潛在原因。不同ICI藥物中VTE的發生具有可比性,其中納武單抗的累積發生率為62.0%,帕博利珠單抗為26.6%,伊匹木單抗為14.5%,阿替利珠單抗為12.0%[31]。而且ICI治療后VTE的發生與治療時間明顯相關。Wang等[32]研究發現,使用ICI治療6個月時,VTE的累積發生率為5%～8%,12個月時超過10%。這表明,與ICI有關的VTE高風險持續至最初的6個月之后。這很可能是接受ICI治療的患者通過持續治療延長生存時間,但長期的治療增加了與ICI的暴露時間及相關血栓形成風險,故VTE風險隨時間增長而提高。另外,與單獨化療比較,ICI與更高的血栓形成風險相關(10.2% vs 7.6%),這表明還存在其他混雜因素[33]。

6.放療:COMPASS-CAT試驗中發現,放療顯著增加VTE發生,風險差異為5%,且接受放療的女性VTE風險高于男性(10.8% vs 2.7%)[34]。RIETE實驗中同樣也發現放療腫瘤患者中VTE占相當大的比例(12.9%),且放療與化療發生VTE的風險居于同一水平,兩種方案聯合治療的風險并不比單一治療風險更高[35]。這是因為放療可加強繼發性靜脈止血,刺激炎性細胞因子的釋放,從而激活內皮細胞,創造血栓前環境。且電離輻射可影響活化因子Ⅷ、核因子κB、D-二聚體、血小板等多種血栓前分子,從而使平衡向高凝狀態傾斜。

四、展 望

VTE是惡性腫瘤的常見并發癥之一,與患者生存及預后密切相關。本文通過論述惡性腫瘤VTE近5年來高危因素的研究進展,發現年齡、種族、多種醫學共病史、遺傳,腫瘤類型、分期等眾多因素均與VTE的發生密切相關,特別是相關抗腫瘤藥物的使用可顯著提高VTE風險。因此,基于文中闡述的腫瘤VTE各種高危因素,未來的研究應預防大于治療,且需進一步思考的是:①優化血栓預防:首先,針對高危患者做好風險評估,確保其有VTE預警信號及相關癥狀的認知;其次,在使用抗腫瘤治療之前提前宣傳教育,治療后定期復查隨訪,避免無癥狀VTE或潛在血栓的形成;②抗凝是血栓治療的基石,低分子肝素或直接口服抗凝劑都是較好的選擇,腫瘤晚期患者發生VTE的風險較高,故在無抗凝禁忌證的前提下可考慮抗凝治療;③繼續優化臨床風險評估模型,以及下一代新型抗凝劑的探索,擴充VTE防治手段及措施。