吸入氧濃度對單肺通氣手術患者術后血清CC16和炎癥因子的影響

朱佳莉，陳順波，劉 瑤

（1.浙江大學醫學院附屬第二醫院麻醉科，浙江 杭州 310009；2.中南大學湘雅醫院麻醉科，湖南 長沙 410008）

機械通氣時吸入氧濃度（Fraction of inspiration O2，FiO2）升高對預防或糾正低氧血癥很重要，但也可能導致高氧血癥。單肺通氣（One lung ventilation，OLV）是潛在大量氧氣暴露的強烈危險因素。高氧的負面影響尚不清楚，有研究表明，高氧可能會增加氧化應激和炎癥因子的產生，增加急性肺不張和術后肺并發癥（Postoperative pulmonary complications，PPCs）的發生率。目前認為胸外科肺損傷的病理生理機制是復雜的，低氧血癥、氧化應激、肺復張和手術等因素均可在肺損傷中發揮作用。肺特異性蛋白Clara 16（Clara cell protein 16, CC16）是肺損傷的特異性標志物，血清CC16 水平的變化對術后肺損傷的診斷具有重要指導意義。炎癥細胞因子如白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可以釋放到血液中。一項前瞻性觀察研究認為，當FiO2增加5%，發生PPCs 的風險會增加8%。研究建議在圍術期保持低中度FiO2（30% ～50%），以確保達到滿意的氧合和減少肺損傷發生。但關于如何在胸外科通氣管理中提供合適的FiO2的臨床問題，文獻中缺乏共識。本研究擬通過觀察不同FiO2對單肺通氣患者術后肺損傷血清炎性標志物和炎癥因子表達的影響，為相關臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已通過醫院倫理委員會批準（201712842），患者及家屬已簽署知情同意書。選取2018 年3 月—2019 年3 月在中南大學湘雅醫院行擇期全麻胸腔鏡下胸科手術的患者，性別不限，年齡45 ～70 歲，BMI 18 ～29 kg/m2，ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級，術前FEV1/FVC ＞70%。排除標準：存在支氣管哮喘或氣道高反應疾病；存在心、肝、腎功能不全；術前存在充血性心力衰竭、肺功能不全、感染、血液或免疫系統疾??；再次行胸科手術；拒絕配合研究。終止標準：術中改為開放手術；術中SpO2≤92%。本研究最終納入64 例患者，按隨機數字表法分為60% 組（L 組）和100% 組（H 組），每組32 例。兩組患者的年齡、性別、BMI、術前血紅蛋白、術前肺功能、教育程度、術前SpO2、術前合并癥相比差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

1.2 麻醉方法

術前常規禁飲禁食，患者入手術室監測BP、HR、SpO2，局麻下橈動脈穿刺置管持續監測動脈血壓。麻醉誘導前行FiO2（100%）純氧給氧去氮2 min，然后依次靜脈注射咪達唑侖0.03 ～0.05 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 ～0.2 mg/kg、舒芬太尼0.5 ～1 μg/kg。誘導后置入雙腔管（女性35F或37F，男性37F 或39F），以纖維支氣管鏡定位確定導管位置后連接呼吸機行正壓通氣，所有患者均采用容量控制模式，呼吸機參數調節如下：VT6 ～8 mL/kg，RR 10 ～14 次/ 分，I:E=1:2，氧流量2 L/min，將L 組的FiO2設置為60%，將H 組的FiO2設置為100%。單肺通氣期間將RR 調整為12 ～16 次/ 分，其余參數不變，維持PETCO2在30 ～40 mmHg。麻醉維持期間靜脈持續泵注丙泊酚4 ～8 mg/kg/h、瑞芬太尼0.1 ～0.5 μg/kg/min，間斷追加順式阿曲庫銨維持肌松，吸入1% ～2% 七氟烷維持麻醉深度在BIS值40 ～60。

1.3 觀察指標

（1）手術相關指標：由科室相同人員記錄兩組患者的年齡、性別、BMI、術前血紅蛋白、術前肺功能指標、教育程度、術前SpO2、術前合并癥。（2）肺損傷標志物和炎癥因子：采用ELISA 技術檢測術前及術后橈動脈血中肺損傷血清標志物CC16 和炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α。（3）術后肺部并發癥：PPCs 的診斷標準包括術后7 天內出現以下一種或多種并發癥:肺部感染、肺不張、胸腔積液或低氧血癥。肺部感染定義為胸片上出現新的進行性浸潤及出現發熱（體溫＞38℃）、白細胞計數異常（＜4×109/L或≥12×109/L）。肺不張定義為胸片上出現肺密度增高影，縱隔、肺門或膈肌向受累部位移位。胸腔積液定義為胸片顯示肋膈角鈍化。低氧血癥定義為SpO2＜90%，或動脈血氣分析顯示PaO2≤60 mmHg。

1.4 統計分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據統計處理。正態分布的計量資料以均數± 標準差（±s）表示，組內比較采用重復測量數據方差分析，組間比較采用成組t檢驗，計數資料比較采用χ2 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術前和術后CC16、炎癥因子的比較

與術前相比，術后兩組患者CC16、IL-6 濃度明顯升高（P＜0.001）。與L 組相比，H 組患者術后CC16、IL-6 濃度更高（P＜0.05）。IL-1β、TNF-α組內和組間相比差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者術前和術后CC16、IL-6、IL-1β、TNF-α 變化的比較（±s）

注：*與L 組相比，P ＜0.05；### 與術前相比，P ＜0.001。

指標時間L 組(n=32)H 組(n=32)CC16(ng·mL-1)術前13.13±9.6113.69±8.14術后31.42±14.07###39.18±13.36###*IL-6(pg·mL-1)術前16.19±5.2116.13±5.57術后26.73±11.81###34.69±16.26###*IL-1β(pg·mL-1)術前5.31±3.634.96±2.23術后6.22±5.485.06±1.70 TNF-α(pg·mL-1)術前37.66±8.1239.24±10.94術后38.93±6.1840.59±8.82

2.2 兩組患者術后肺部并發癥的比較

統計兩組患者術后7 天肺部并發癥發生情況，H組患者PPCs 總例數為12 例（37.5%），其中肺部感染4 例，肺不張1 例，低氧血癥3 例，肺部感染合并胸腔積液2 例，肺部感染合并低氧血癥1 例，肺部感染、肺不張合并低氧血癥1 例。L 組患者PPCs 總例數為4例（12.5%），其中肺部感染1 例，胸腔積液1 例，肺部感染合并低氧血癥1 例，肺部感染合并肺不張1 例。H 組PPCs 發生率明顯高于L 組（P=0.041）。

3 討論

胸科手術單肺通氣術后肺損傷的影響因素較多，涉及手術創傷、單肺通氣時長、呼吸機相關肺損傷、缺血缺氧等。研究表明，吸入較高濃度的氧氣可以為組織器官提供良好的氧供，降低手術傷口的感染率，但同時也會增加氧中毒肺損傷和術后肺不張的發生率[1]。臨床認為是吸入高濃度氧氣導致氧氣再吸收和肺泡塌陷，從而引起氧化應激反應，增加了肺損傷等呼吸系統并發癥的發生風險。Staehr-Rye 和同事們報道的全麻期間FiO2對73 922 例行非心胸外科手術患者術后主要呼吸系統并發癥（包括再次插管、呼吸衰竭、肺炎和肺水腫）影響的回顧性研究中發現，FiO2與術后主要呼吸系統并發癥發生率和死亡率的增加有關。Della 等建議在單肺通氣麻醉管理期間，只要能維持SpO2≥90%，應盡量避免吸入純氧。當FiO2＞60% 時，高氧性急性肺損傷的發生率將會隨著暴露時間的增長而增加。本研究結果顯示，與100% 的FiO2相比，60% 的FiO2能降低單肺通氣手術患者血清IL-6、CC16 的水平，減少術后肺損傷和肺部并發癥（不包含肺損傷）的發生。

CC16 是一種特異性分泌蛋白，一般由終末細支氣管和呼吸性細支氣管中的Clara 細胞分泌，能夠反映Clara 細胞損傷和肺泡毛細血管屏障通透性改變，在呼吸道抗氧化應激和抗炎中起著重要的作用。近年來研究發現肺損傷動物模型會出現肺泡上皮通透性增加、Clara 細胞數量減少、血液中CC16 水平升高的情況。IL-6 是細胞因子網絡中的重要成員，在急性炎癥反應中處于中心地位，與炎癥性疾病及感染程度直接相關。IL-1β 具有較強的促炎活性，可誘導多種促炎介質，如細胞因子和趨化因子。TNF-α 是一種多效性促炎細胞因子，屬于TNF 配體超家族。TNF-α在調節多種免疫、感染、炎癥過程中發揮著不同的作用。機械通氣可刺激肺巨噬細胞分泌IL-6、IL-1β、TNF-α 等多種細胞因子，激活絲裂原活化蛋白激酶通路（NF-κB），參與和調控各種炎癥反應和細胞因子的表達。本研究結果顯示，與術前相比，術后兩組患者CC16、IL-6 濃度明顯升高（P＜0.001）。表明患者術后存在Clara 細胞損傷和肺泡毛細血管屏障改變，全身炎癥反應嚴重，會釋放炎癥因子入血，加重肺部損傷。與L 組相比，H 組患者術后CC16、IL-6濃度更高（P＜0.05）。說明60% 的FiO2有一定的保護作用，能減少肺損傷和炎癥反應。在本研究中，IL-1β、TNF-α 水平術前術后未見明顯差異，原因可能是炎癥因子的高峰期未進行動態追蹤和手術刺激、感染、疼痛等其他因素形成了干擾。因此，CC16血清濃度對臨床檢測肺損傷具有一定的參考意義。

隨著對機械通氣的深入研究，較多的回顧性和隨機對照研究提示FiO2與肺部并發癥之間存在密切的聯系。一項對接受非心胸外科手術機械通氣患者大樣本數據的回顧分析中發現，術中高FiO2中位數與術后主要呼吸道并發癥的復合結局顯著相關。高FiO2也會增加30 天死亡率。據報道，腹部手術中高FiO2患者的長期死亡率也有所上升，FiO2相關死亡率的增加可能與心功能損害有關，高氧性肺水腫增多的部分原因可能是心肌損傷導致心源性肺水腫發生。肺保護性通氣策略越來越受到臨床的重視。術后肺部并發癥是影響患者術后轉歸的重要因素之一，會影響患者的住院時長、醫療費用、快速康復等[2]。本研究中L 組術后肺部并發癥總例數為4 例，H 組術后肺部并發癥總例數為12 例，L 組明顯少于H 組，并且并發癥嚴重程度較H 組輕，進一步說明與100% 的FiO2相比，60% 的FiO2在圍術期單肺通氣期間能減少氧化應激反應和肺損傷的發生，并維持患者的氧合；能夠減輕患者的肺部并發癥，加快患者的術后康復。肺泡內氧分壓過高會導致較小的肺單位更快地塌陷，主要原因是較多的氧氣經關閉的肺泡或通氣極低的肺泡吸收到血液中，從而導致肺內分流和氧合受損。肺不張的發生風險取決于氧濃度和高氧治療時間。氧相關肺損傷的另一個可能機制是高氧引起的氧化應激。高氧和炎癥可促進活性氧的形成，加重細胞的損傷[3]。

本研究的不足之處如下：未能動態監測血清CC16 及炎癥因子的動態變化；未能對患者進行長期的隨訪，缺少對于FiO2術后長期影響的評價。

綜上所述，與100% 的FiO2相比，60% 的FiO2能夠減輕患者的術后肺損傷和肺部炎癥反應，減少術后感染的發生，可作為單肺通氣肺保護性通氣策略之一，但其長遠效應還需進一步研究。