挖掘藥物研發史啟迪學生創新思維

劉波 陶娜 羅婭 劉濤 李菲 李利生

摘?要：藥物是來源于人類的實踐，人類在大自然的不斷探索中創造了原始的醫藥。現代藥物是人類社會智慧的結晶，從天然藥物到化學制藥，再到生物制藥，藥物對全人類的健康發展，種族繁衍、發展，有著巨大貢獻。藥理學是一門研究藥物的主要學科，研究藥物與機體（包括病原體）之間的相互作用和作用規律。《藥理學》教科書上對臨床多發病及高發病治療藥物的體內過程、藥理作用、臨床應用、不良反應均進行了詳細的介紹，但是遺憾的是缺少了藥物研發史的簡介。在課堂教學中融入藥物研發史，不僅可以增加課堂趣味性，還能啟發學生的科研創新思維。很多藥理學教師苦于尋找藥物研發史，本文對阿司匹林、青霉素、卡托普利三種藥物的研發史進行了陳述，以期為藥理學相關章節的教學提供有利的素材和借鑒。

關鍵詞：藥物研發

中圖分類號：G4?????文獻標識碼：A??????doi：10.19311/j.cnki.16723198.2023.10.078

1?阿司匹林的研發史

人類在大自然的實踐中積累了很多智慧，人類很早就認識到柳樹類植物的藥用價值。古蘇美爾人記載：柳葉可緩解關節炎。古埃及最古老的《埃伯斯紙草文稿》醫學文獻記錄：柳樹可消炎鎮痛。古希臘醫師希波克拉底給婦女服用柳葉煎茶以減輕分娩之痛。在中國，《神農本草經》亦有記載：“柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風之效，外敷可治牙痛”。《本草綱目》記載：“柳葉煎之，可療心腹內血、止痛，治疥瘡；柳枝和根皮，煮酒，漱齒痛，煎服制黃疸白濁；柳絮止血、治濕痺，四肢攣急”。1758年英國人Edward?Stone發現柳樹皮能改善瘧疾引起的發熱、肌痛、頭痛等癥狀。17、18世紀，隨著有機化學的發展，人們逐漸意識到：植物的藥效是基于其含有特殊的有機分子。于是人們尋找柳樹皮里到底存在含有的特殊有機分子。1828年，法國藥學家Henri?Leroux和意大利化學家Raffaele?Piria從柳樹皮里分離、提純出活性成分，取名為“水楊苷”。10年后，意大利化學家Raffaele?Piria發現，水楊苷水解、氧化變成的水楊酸，藥效要比水楊苷更好，但水楊酸是一種中強酸，副作用大，會灼痛消化道，對胃的刺激性大。為了解決這個問題，1853年法國化學家Charles?Gerhardt嘗試從繡線菊中提煉出來的水楊酸與乙酸和乙酰結合起來。但遺憾的是，他還沒有來得及對這種合成藥物進行驗證，就去世了。1876年，?John?Maclagan在《柳葉刀》發表首個水楊酸鹽類的臨床研究，表明水楊苷能緩解風濕患者的發熱和關節炎。自此，水楊酸鈉開始用于解熱鎮痛，以及關節炎、痛風等疾病的治療。1897年，德國化學家Felix?Hoffman為了減少水楊苷的副作用，幫助父親解除風濕病之苦，用水楊酸與醋酐反應，合成了副作用較少的乙酰水楊酸，這就是沿用至今的阿司匹林。1899年3月6日，阿司匹林通過發明專利申請，阿司匹林的臨床試驗也于1899年取得成功，德國拜耳公司開始了正式生產，商品名為阿司匹林（Aspirin）。

雖然阿司匹林的歷史比較悠久，但人們對它功能的認知僅停留在解熱、鎮痛、抗炎上。20世紀40年代，美國加州耳鼻喉科醫生Lawrence?L.?Craven發現：很多扁桃體炎的患者大劑量服用阿司匹林后流血不止。Lawrence?L.?Craven卻因此聯想到阿司匹林可能具有抗凝的作用，有可能應用于心肌梗塞的預防。臨床實踐發現阿司匹林確實能降低老年男性心臟病和腦卒中的發病率。Lawrence?L.?Craven將這一發現發表了論文，但是由于數據粗略，發表期刊不夠有名，沒引起關注。1971年，是阿司匹林在臨床應用上極其重要的一年。英國藥理學家John?Vane通過實驗證實阿司匹林能夠預防血小板凝集，減輕血栓帶來的危險，同時也發現阿司匹林的作用機制：主要是通過抑制環加氧酶，阻滯前列腺素的生物合成，繼而緩解前列腺素引起的紅、腫、熱、痛。阿司匹林的神奇抗血栓之謎終于被揭開，這一發現也讓他獲得了1982年的諾貝爾生理學或醫學獎。1988年，澳大利亞的Kune?GA教授根據研究結果第一次提出阿司匹林可以預防癌癥。2007年，一項隨訪長達24年、針對近8萬名美國注冊女護士的研究再次證實阿司匹林可以顯著降低癌癥患者死亡風險。2016年4月12日，由美國預防服務工作組編寫的最終推薦認為，10年心血管風險≥10%且無出血風險增加的50歲至69歲人群應考慮服用低劑量阿司匹林來預防心血管病和結直腸癌。越來越多的研究發現阿司匹林還能治療頭痛、糖尿病、老年癡呆。

阿司匹林的研發來源于遠古人類經驗的繼承，在不斷探索實踐中開出“新花”的典型藥物。了解阿司匹林的研發史，可以指導學生如何在前人的工作基礎上研發新的藥物，并激勵他們在藥物的臨床實踐中善于用心研究和探索。

2?青霉素的研發史

我們知道“意外發現”在科學發現中扮演著重要的角色，最著名的例子是青霉素的發現。1928英國倫敦大學圣瑪莉醫學院細菌學教授?Alexander?Fleming在培養“流感葡萄球菌”，其中一個培養皿被污染，產生了一種霉菌，形成了一個無細菌的圓環。Fleming教授敏銳地判斷出這種霉菌孢子里一定含有某種抑制細菌生長的化學物質，將其稱為“青霉素”。隨后Fleming把這個現象發表在?1929?年?2?月?13?日的英國《實驗病理學》雜志。但是，在當時這一重大發現并未引起關注。

青霉素能殺滅葡萄球菌，人們推測青霉素還有可能殺死其他致病菌。1940年，英國病理學家Howard?Walter?Florey和德國生物化學家Ernst?Boris?Chain?通過大量實驗證明青霉素確實能夠治療多種細菌感染，并建立了從青霉菌培養液中提取青霉素的方法。隨后，臨床醫生用青霉素成功治愈了敗血癥危重患者。當時正值二戰期間，青霉素挽救了無數的生命，使得人類與細菌的斗爭進入了新時代，為守護人類健康做出了巨大貢獻。三位科學家因其杰出的貢獻，共同獲得了1945年的諾貝爾生理學或醫學獎。

青霉素的發現看似于一場“意外”，實則意外皆是基于科學家長期知識的沉淀，加上善于觀察和思考的結果。類似有這樣傳奇的藥物研發史的還有氯丙嗪、磺胺、胺碘酮、硝酸甘油、華法林、洋地黃等。

3?卡托普利的研發史

1933年，在巴西圣保羅大學醫學院實習的Mauricio?Rocha?e?Silva與老師一起接診了一位被巴西蝮蛇咬傷的患者。這位患者發生了低血壓休克，情況危急，用盡所有的升壓藥，血壓始終升不上，最終不治身亡。

于是Mauricio?Rocha?e?Silva開始投身蛇毒的毒理學研究。1939年，他將蛇毒提取液注射到動物體內后，發現組胺、乙酰膽堿釋放增加，進而使血管擴張、血壓下降，這一現象說明蛇毒提取液里有一種物質能促進組胺和乙酰膽堿釋放。1948年他成功地從蛇毒中提取出一種肽結構物質——緩激肽。然而，緩激肽制劑半衰期短，失效快，不能顯著降壓。

Sergio?Ferreira早年就讀于圣保羅大學醫學院期間，聽聞Mauricio?Rocha?e?Silva教授發現緩激肽的故事，對蛇毒中緩激肽的研究也抱有極大的興趣，于是來到Mauricio?Rocha?e?Silva教授領導的藥理系工作。1965年，巴西藥理學家Sergio?Ferreira在蛇毒的提取液里找到增強緩激肽作用的肽類物質，把其命名為緩激肽增強因子（bradykinin?potentiating?factor，BPF）。1952年，?Leonard?T.?Skeggs從血液中分離出血管緊張素；1954年，又相繼發現血管緊張素I（angiotensin?I，Ang?I）和血管緊張素II（angiotensin?II，Ang?II），同時發現血管緊張素轉化酶（angiotensin?converting?enzyme，ACE）能催化血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ。

1967年，英國皇家學院的KevinK.?F.?Ng發現血管緊張素I在肺循環而不是在血漿中轉化成血管緊張素II的。KevinK.?F.?Ng和他的老師John?Robert?Vane教授研究發現促進血管緊張素I到血管緊張素II的轉化，與介導緩激肽失活的酶都是ACE，同時確定BPF就是ACE抑制劑。

而蛇毒中這種神秘的BPF被Sergio?Ferreira等人證實其實是一種由九種氨基酸組成的九肽化合物——替普羅肽（Teprotide），它具有較長的半衰期和較好的降壓效果。然而，這種多肽化合物價格極其昂貴并且不能通過口服的方式給藥，因此研究人員不得不嘗試對其結構進行修飾和改造。通過基于構效關系的分析發現，BPF多肽末端的巰基具有高度抑制血管緊張素酶活性的藥效。卡托普利就是基于蛇毒液中BPF多肽末端結構的“構效關系”開發而來。1975年卡托普利由美國施貴寶公司（現百時美施貴寶公司）的研究人員Miguel?Ondtti、Bernard?Rubin、David?Cushman開發并于次年2月申請專利，卡托普利是最早通過基于結構的藥物設計這一革命性理念而開發的藥物之一，在藥物化學發展史上具有重大意義。

4?藥物研發史在教學中作用和實踐

這些經典的小故事能增加課堂趣味性，使課堂變得生動，吸引學生的眼球，使枯燥的知識點變得有趣，同時也能開發和啟迪學生的思維。作為藥理學教師有必要充分的挖掘、利用各類藥物的研發史，將藥物研發史融入藥理學教學。

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