β-內酰胺酶抑制劑復方制劑非臨床研究技術指南

卞星晨 黃志偉 胡付品 武曉捷 李鑫 張菁

摘要：β-內酰胺酶抑制劑復方制劑在臨床上被廣泛應用于治療耐藥菌所致感染，由于早期β-內酰胺酶抑制劑的抑酶譜較窄，抑酶譜更廣泛的酶抑制劑在不斷研發之中。與一般抗菌藥物臨床前研究不同，β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研究需明確β-內酰胺類藥物或酶抑制劑本身的抗菌譜與抗菌活性，尤其是明確酶抑制劑是否具有抗菌活性。需要確定合適的β-內酰胺類藥物與酶抑制劑復方制劑，以及適用的不同酶型的目標病原菌。本文主要介紹新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床前研究方法。臨床前研究階段的β-內酰胺酶抑制劑復方制劑研究包括體外研究和體內研究兩部分，前者主要為體外藥效學研究和體外藥動學/藥效學（pharmacokinetic/pharmacodynamic， PK/PD）研究，常用研究方法包括β-內酰胺類藥物和β-內酰胺酶抑制劑復方制劑最低抑菌濃度測定、最低殺菌濃度測定、抗生素后效應測定及時間殺菌曲線。后者主要為動物藥動學研究、感染動物藥效學研究和感染動物藥動學/藥效學研究。在動物藥動學/藥效學研究中，需考慮β-內酰胺類藥物與酶抑制劑的相互影響。這些研究方法的應用旨在闡明β-內酰胺酶抑制劑復方制劑兩組分藥效學特點、藥動學相似與否、PK/PD指數及其臨床前PK/PD靶值，為進入臨床試驗階段目標適應癥及劑量選擇提供依據。

關鍵詞：β-內酰胺酶抑制劑復方制劑；藥動學；藥效學；藥動學/藥效學靶值

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Abstract? ? β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations are widely used in clinical treatment of resistant bacterial infections. The early-developed β-lactamase inhibitors have narrow inhibitory spectrum， those with broader inhibitory spectrums are being developed. Different from general antimicrobials， preclinical studies of β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations need to clarify the antimicrobial spectrum and activities of β-lactam or β-lactamase inhibitors， especially whether β-lactamase inhibitors have antimicrobial activities. Its necessary to determine the appropriate β- lactam and β-lactamase inhibitor combinations， as well as the applicable range of target pathogens with different β-lactam types. The technical guidelines mainly introduce preclinical research methods of new β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations. Preclinical studies of β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations include in vitro and in vivo sections. The former mainly refers to in vitro pharmacodynamics（PD）and pharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）studies. Common methods include minimum inhibitory concentration and minimum bactericidal concentration determinations， post-antibiotic effect determination and time-killing curve assay of β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations. The latter mainly refers to PK studies in animals， PD and PK/PD studies in infected animals. In animal PK/PD studies， the interaction between β-lactams and β-lactamase inhibitors should be considered. The purpose is to elucidate the pharmacodynamic properties， pharmacokinetic similarities of β-lactam and β-lactamase inhibitor in the studied combination， and to determine the PK/PD indices and preclinical PK/PD target values， and hence to provide basis for target indications and dose selection in clinical trial.

Key words? ? β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations；Pharmacokinetics；Pharmacodynamics；Pharmacokinetic/pharmacodynamic target values

各種β-內酰胺酶的產生是絕大部分革蘭陰性菌對β-內酰胺類抗生素耐藥的最重要機制，主要可分為絲氨酸酶（A類、C類和D類酶）和金屬酶（B類酶）兩大類。為了避免β-內酰胺類抗生素尤其是碳青霉烯類藥物被水解而失活，β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑（簡稱β-內酰胺酶抑制劑復方制劑）應運而生，目的在于恢復現有抗菌藥物活性，保護有效的治療藥物，延長使用周期[1]。早期研發的酶抑制劑克拉維酸、他唑巴坦與舒巴坦僅能覆蓋A類酶，近年來國外已上市了頭孢洛扎-他唑巴坦（2：1）、頭孢他啶-阿維巴坦（4：1）、美羅培南-法硼巴坦（1：1）及亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦（2：2：1）4種酶抑制劑復方制劑，覆蓋酶類擴展到C類與D類酶[1]。我國也在加速研發新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑。

抗菌藥物研發最大的特點是可以通過臨床前研究指導臨床研究。相比于單藥抗菌藥物，β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研究內容與方法均有所差異，包括明確β-內酰胺類藥物或酶抑制劑本身抗菌譜與抗菌活性，確定合適的β-內酰胺類藥物與酶抑制劑組合，以及適用的目標酶型病原菌，進行動物體內兩藥藥動學（pharmacokinetics， PK）研究，評價PK相似性，在PK/PD研究中需考慮β-內酰胺類藥物和酶抑制劑間的相互影響、兩藥聯合最佳配比等。為此，本文在國家藥品審評中心2017年頒布的《抗菌藥物藥動學/藥效學研究技術指導原則》基礎上，結合已上市酶抑制劑復方制劑的臨床前研發公布數據及相關文獻，著重介紹β-內酰胺酶抑制劑復方制劑與一般抗菌藥物臨床前研究的差異性與關注點，以期為我國新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研發提供參考。

1 概述

1.1 β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床前研究內容

β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研究包括體外研究和體內研究兩部分，前者主要為體外PD研究和體外PK/PD研究，常用研究方法包括最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）測定、最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration， MBC）測定、抗生素后效應（post-antibiotic effect， PAE）測定及時間殺菌曲線。后者主要為動物PK研究、感染動物PD研究和感染動物PK/PD研究[1]。

1.2 臨床前研究目的、應用范圍

β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研究目的包括以下幾個方面：明確β-內酰胺類藥物及酶抑制劑單獨應用與作為復方制劑聯用時的抗菌譜、抗菌活性與最佳配比。揭示β-內酰胺類藥物及酶抑制劑在動物體內的PK特征，評價兩藥聯合對感染動物的療效，獲得兩藥PK/PD指數與靶值。

2體外研究

2.1 體外藥效學研究

本部分研究旨在明確β-內酰胺類藥物及酶抑制劑單獨應用與作為復方制劑聯用時的抗菌譜、抗菌活性等藥效學特征，主要評價參數、技術方法和要求及結果描述如下。

2.1.1 單藥抗菌活性

受試菌的選擇、測定的總株數、受試濃度及測定方法參見《抗菌藥物藥效學非臨床研究技術指南》[2]。

2.1.2 聯合抗菌活性

采用棋盤法開展β-內酰胺類藥物與酶抑制劑聯合藥敏試驗。酶抑制劑在大多數情況下無抗菌活性，無法采用部分抑菌濃度指數（fractional inhibitory concentration index， FICI）評價協同作用。可引入模型法，設計一系列β-內酰胺類藥物與酶抑制劑的濃度梯度，獲得兩藥協同抑菌濃度后，采用inhibitory Emax模型（公式1），建立聯合方案下β-內酰胺類藥物MIC值與酶抑制劑濃度的關系[3]。結果描述包括無酶抑制劑存在下和酶抑制劑濃度趨向無窮大時β-內酰胺類藥物最低抑菌濃度MIC0和MIC∞，反映酶抑制劑抑酶活性的濃度比值MIC0/MIC∞，50%和90%最大抑菌作用下酶抑制劑的濃度IC50和IC90，β-內酰胺類藥物MIC值-酶抑制劑濃度擬合效果圖等。

2.1.3 酶抑制劑對β-內酰胺酶的體外抑制活性

選取常見β-內酰胺酶類型，測定酶抑制劑對四類β-內酰胺酶的體外抑制活性，包括絲氨酸酶（A類、C類和D類酶）及金屬酶（B類酶）。酶種類應具有較高的臨床檢出率與代表性，結果描述參數為IC50值，即抑制50% β-內酰胺酶所需酶抑制劑濃度，確定該酶抑制劑針對哪一種產酶菌株具有最佳抑制效果。

2.1.4 β-內酰胺酶抑制劑復方制劑最佳配比

β-內酰胺酶抑制劑復方制劑配比篩選一般采用棋盤法聯合藥敏試驗，兩藥以不同系列的濃度進行混合，過夜孵育后閱讀結果，獲得兩藥最佳配比，包括固定比例配比和固定濃度配比。固定比例配比一般可涵蓋8：1、4：1、2：1、1：1[4]，固定濃度時酶抑制劑濃度范圍一般為2～8 mg/L。

除體外藥效學研究，體外PK/PD模型及感染動物PD研究也可用于以上兩藥最佳配比的篩選，以菌落數下降作為藥效學指標。

2.1.5 β-內酰胺類藥物最低殺菌濃度

受試菌的選擇、測定的總株數及測定方法參見《抗菌藥物藥效學非臨床研究技術指南》[2]。

2.1.6 β-內酰胺類藥物抗生素后效應

受試菌的選擇、測定方法參見《抗菌藥物藥效學非臨床研究技術指南》[2]。

2.1.7 時間殺菌曲線

時間殺菌曲線（time-killing curve）通常指靜態殺菌曲線，是指在β-內酰胺類藥物及酶抑制劑單藥及聯合應用下，選擇合適的兩藥配比，觀察藥物對受試菌的殺菌活性及殺菌速率隨濃度的變化過程。聯合方案中的藥物配比可參照“2.1.4”篩選獲得的最佳配比或固定酶抑制劑濃度。受試菌選擇、結果描述參見《抗菌藥物藥效學非臨床研究技術指南》[2]。

2.2 體外PK/PD模型

抗菌藥物體外PK/PD模型（in vitro PK/PD model）借助體外裝置模擬抗菌藥物在機體內藥物濃度隨時間變化（藥動學過程），在動態藥物濃度下研究抗菌藥物對細菌的抑制或殺滅作用（藥效學）。此模型可用于抗菌藥物體外PK/PD指數及靶值的制定、給藥方案的篩選，尤其適用于基于細菌耐藥機制的抗菌藥物PK/PD研究。研究持續時間取決于研究目的，對于藥物的PK/PD指數相關研究，給藥持續時間通常為1～3 d，以24 h最為多見。如研究不同給藥方案下細菌耐藥性的發生發展，給藥持續時間應模擬臨床上該適應證的療程，通常至少持續5～8 d。體外研究的實施有助于減少后續實驗動物的消耗，減小臨床試驗的規模[5]。有關于模型分類，目標病原菌的選擇及藥動學模擬參考《抗菌藥物藥動學/藥效學研究技術指導原則》[6]。

2.3 基于機制的PK/PD模型

獲得體外靜態或動態殺菌實驗數據后，可建立基于機制的PK/PD模型，用于預測不同給藥方案對目標病原菌的殺菌效果[7]。考慮到敏感菌和耐藥菌對藥物的反應不同，細菌通常被分為敏感和耐藥兩個亞群，模型構成包括細菌生長、β-內酰胺類藥物自身的殺菌作用，β-內酰胺酶對藥物的降解，酶抑制劑對其殺菌作用的增強，對β-內酰胺酶的抑制作用，如酶抑制劑本身有抗菌活性也需要考慮在內。

3 體內研究

動物感染模型（in vivo PK/PD model）可用于研究β-內酰胺酶抑制劑復方制劑體內PK特點、抑菌或殺菌作用，據此獲得的動物PK/PD指數及靶值可外推至人體，其結果與臨床研究結果有較好的一致性。現有動物感染模型如大腿感染、尿路感染、肺炎、腹腔感染、心內膜炎和全身感染模型等，已用于目標適應證為細菌性肺炎、尿路感染、血液感染、復雜性腹腔感染和皮膚軟組織感染等抗菌新藥研發中[6]。

選擇的動物PK/PD模型應與β-內酰胺酶抑制劑復方制劑可能治療的感染類型有很好的一致性。模型建立時，采用的感染動物一般為小鼠、大鼠，對于一些較復雜的模型如腦膜炎、心內膜炎等可采用兔，且通常同時在免疫抑制感染動物和免疫正常感染動物體內評價β-內酰胺酶抑制劑復方制劑體內活性。通過腹腔注射環磷酰胺的方法進行免疫抑制，常用的免疫抑制鼠大腿感染模型和肺炎模型，其藥效判斷指標明確（組織菌落計數對數值變化）、重復性好且操作簡單。藥動學參數一般來源于血漿/血清藥物濃度，可采用微透析技術測定靶部位的藥物濃度動態變化，比較和評價藥物在血液及靶組織中的PK/PD特性[6]。

感染菌株的選擇一般需包括標準菌株和臨床菌株、敏感菌株和耐藥菌株。對于耐藥菌株需采用分子生物學方法確定菌株攜帶的耐藥基因及產β-內酰胺酶類型，明確其遺傳背景。

獲得感染動物模型中PK/PD靶值的關鍵步驟包括β-內酰胺酶抑制劑復方制劑給藥方案的設計、藥物體內暴露量的準確測定、藥效學指標的選擇和體內PK/PD指數的選擇等。

3.1 動物PK研究

動物PK研究內容、要求及結果分析等詳見NMPA頒布的《藥物臨床前藥動學研究技術指導原則》[8]。一般在感染動物模型中測定β-內酰胺類藥物及酶抑制劑在動物體內不同時間點血漿（血清）濃度，計算兩藥單藥及聯合后不同劑量和配比、不同給藥頻率給藥后動物的PK參數，比較β-內酰胺類藥物及酶抑制劑的消除半衰期是否接近，較接近者適合作為復方制劑聯合應用。實驗組需設立單獨給藥組與聯合給藥組，考察兩藥之間的PK是否存在相互作用，聯合時的PK是否發生改變。當感染狀態影響藥物在組織中的穿透性時，需研究感染動物與正常動物PK的差異。對于使用環磷酰胺進行免疫抑制的動物，應說明其對于動物PK的可能影響。對于某些動物組織或部位，如中樞神經系統、肺和皮膚，其藥物濃度可能明顯不同于血漿/血清中的濃度，因此，除血漿/血清中藥物濃度外，建議提供該感染部位中藥物濃度數據和組織體液穿透率等。

3.2 感染動物PD研究

本部分研究旨在篩選可獲得最佳殺菌效果的β-內酰胺類藥物與酶抑制劑的劑量與配比。通常采用小鼠大腿或肺部感染模型，選取β-內酰胺類藥物主要目標適應證覆蓋的目標細菌，若酶抑制劑為新藥，依據體外篩選結果選取主要抑制的產酶類型菌株，需包含不同MIC值的細菌。實驗組的設計分以下幾種情況：①β-內酰胺類藥物為新藥，設立治療組（β-內酰胺類藥物單藥及復方制劑）與對照組（未給予藥物治療者）；②酶抑制劑為新藥且本身無抗菌活性，實驗組同①，本身有抗菌活性實驗組在①基礎上增加一組酶抑制劑單藥；③兩藥均為新藥，治療組應包括兩藥單藥以及作為復方制劑應用，另設立對照組。通常先進行預實驗摸索給藥劑量，給藥劑量范圍需涵蓋無效至最大藥效劑量，兩藥配比可涵蓋8：1、4：1、2：1、1：1，以不同頻率給藥，給藥后不同時間進行感染動物局部組織或血液中細菌菌落計數，記錄感染動物存活率/死亡率及存活天數等藥效學指標，確定最佳用藥劑量及配比。

確定最佳給藥方案后，選取更多不同種屬細菌，比較β-內酰胺類藥物單藥及聯合酶抑制劑對各種屬目標細菌的殺菌效果，據此進行藥效學評價。

3.3 感染動物PK/PD研究

該研究通過建立數學模型定量描述抗菌藥物不同給藥方案下感染動物體內藥物暴露量隨時間變化以及與藥效學指標之間的關系，藥效學指標包括動物體內細菌菌落計數變化、動物存活率或死亡率，菌落計數變化由于定量方便準確更常被采用。一般需要3～5株研究菌株，覆蓋主要的目標適應證細菌，需選取MIC較高的野生型菌株，應覆蓋MIC50和MIC90的菌株。感染動物模型可用于評價抗菌藥物不同給藥方案（劑量、間隔、治療天數）下取得的微生物學療效（感染血液/組織中細菌菌落數降低）和治療效果（動物存活率），劑量組設計應涵蓋盡可能寬的范圍，更有利于Emax模型的準確擬合，據此推薦預期人體內最大殺菌效果和臨床療效的給藥方案，為后續臨床試驗有效劑量范圍的選擇提供參考。

4 PK/PD靶值研究

4.1 β-內酰胺類藥物單獨應用的PK/PD靶值

設計β-內酰胺類藥物劑量遞增和劑量分割實驗，結合該藥PK參數如Cmax、AUC0-24，蛋白結合率及受試菌MIC值，建立3個PK/PD指數fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%T>MIC與其藥效學參數（細菌菌落計數變化值，ΔLog10CFU）的藥效學模型（如Sigmoidal Emax模型，公式2）。根據相關性大小（R2）選擇代表該β-內酰胺類藥物的最佳體外PK/PD指數，多數β-內酰胺類藥物最佳體外PK/PD指數為f%T>MIC。將細菌菌落計數對數降低不同單位時（ΔLog10CFU取值0、-1或-2，分別對應細菌凈生長為零、細菌菌落計數降低至1/10和1/100）fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC的對應值作為PK/PD靶值。可合并同種菌株計算PK/PD靶值，或逐個菌株進行分析，并對PK/PD靶值作描述性統計分析。結果描述中需包括細菌菌落計數變化值-PK/PD指數圖（圖1）。

其中E0為細菌基線計數值，Emax為最大殺菌效力、EC50為達最大殺菌效力一半時的PK/PD指數值、γ為希爾系數（反映曲線陡度），X為PK/PD指數值。

4.2 β-內酰胺類藥物與酶抑制劑聯合的PK/PD靶值

為明確β-內酰胺類藥物與酶抑制劑聯合時其PK/PD靶值是否發生改變，可開展本部分研究。一般酶抑制劑維持恒定濃度或固定劑量，β-內酰胺類藥物依據單獨應用時靶值制定流程[9]。

4.3 β-內酰胺酶抑制劑的PK/PD靶值

如酶抑制劑本身對細菌具有抗菌活性（如舒巴坦對鮑曼不動桿菌有一定抗菌活性），則參照β-內酰胺類藥物PK/PD靶值制定流程。考慮到大部分酶抑制劑本身不具有抗菌活性，一般需聯合β-內酰胺類藥物。β-內酰胺類藥物以合適的固定劑量給藥，與空白對照組細菌生長相當的最高劑量為佳，β-內酰胺類藥物劑量過大可能掩蓋酶抑制劑的劑量效應關系[10-11]。

對酶抑制劑進行劑量遞增和劑量分割實驗，流程參考4.1部分。由于酶抑制劑抗菌活性的多樣性，其PK/PD指數有多種可能，阿維巴坦和他唑巴坦PK/PD指數為f%T>CT，法硼巴坦和雷利巴坦PK/PD指數為fAUC0-24/MIC（此處MIC指聯合8 mg/L法硼巴坦時美羅培南MIC或聯合4 mg/L雷利巴坦時亞胺培南MIC，如有酶抑制劑人體PK研究可參考穩態坪濃度確定其在MIC測定中的固定濃度）[11-12]。CT值為可抑制β-內酰胺酶活性，保證β-內酰胺類藥物不被水解的酶抑制劑濃度，也可為與藥效學參數最相關的濃度值（即相關性大小R2最高）[13]。CT值的確定：建立中空纖維感染模型，β-內酰胺類藥物以恒定濃度恒速加入，改變酶抑制劑的濃度，依據受試細菌發生再生長時間點時的酶抑制劑濃度估計CT值的范圍[13]；或選取數個CT值，對每一個CT值進行模型擬合，以擬合效果最佳的濃度作為CT值[14]。

4.4 注意事項

β-內酰胺酶抑制劑復方制劑PK/PD研究應注意選擇合適范圍的劑量組。劑量選擇不宜過窄，窄劑量如果落在PK/PD指數低處，可能導致無法精確估計Emax（圖1-A），以至于遠遠高估Emax；窄劑量如果落在EC50處，可能導致Emax模型無法擬合（圖1-B）；窄劑量如果落在PK/PD指數高處，可能導致無法精確估計EC50和希爾系數γ（圖1-C），導致EC50估計遠遠低于真實值。理想的Emax模型擬合圖應能精確估計各個參數（圖1-D）。因此，除了考慮PK/PD指數與抗菌效應的相關性，也應注重模型參數估計的準確性。

在探索β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的PK/PD指數時，應探索多種PK/PD指數的可能性，包括但不限于fAUC、fCmax、f%T>CT（f %T>0.25 mg/L、%T>1 mg/L、%T>4 mg/L和%T>8 mg/L等）、fAUC/MIC、fCmax/MIC等，尋找與抗菌效應最相關的PK/PD指數[11，15]。此外，體外PK/PD模型所估計的PK/PD靶值可能與動物研究或者臨床研究的PK/PD靶值不一致，三者之間不能完全等價。

參 考 文 獻

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基金項目：國家自然科學基金（No. 82173896）和上海市領軍人才（No. LJ2016-01）

作者簡介：卞星晨，女，生于1994年，主要研究方向為抗菌藥物系統藥理學研究，E-mail： bxc19940216@163.com