肝硬化患者經頸靜脈肝內門體分流術與肝硬化肌少癥的關系

熊斌 楊崇圖

摘要：

肌肉減少癥（肌少癥）是肝硬化的常見并發癥，與不良預后顯著相關。經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）是治療肝硬化門靜脈高壓相關并發癥的重要手段。基于現有研究證據，分析了肌少癥與TIPS術后肝硬化患者各結局事件（肝性腦病、死亡）發生的關聯，以及肌少癥對于現有預后模型預測能力的改善價值；此外，分析了TIPS術后肌少癥的改善及其對于肝硬化患者臨床管理的意義。從現有報道綜合分析發現：基線肌少癥與TIPS術后不良預后有關，建議在TIPS術前基于影像學檢查常規評估患者營養狀況；TIPS術可改善部分患者的營養狀況，使得肌少癥逆轉或改善達到一定程度并可轉化為生存獲益，故對于部分存在肌少癥且病情穩定的肝硬化患者，經綜合評估后可盡早行TIPS治療。

關鍵詞：肝硬化；? 門靜脈高壓； 門體分流術， 經頸靜脈肝內；????? 肌減少癥

Association between transjugular intrahepatic portosystemic shunt and sarcopenia in patients with liver cirrhosis

XIONG Bin1， YANG Chongtu2. （1. Department of Interventional Radiology， The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 511407， China; 2. Department of Radiology， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

Corresponding author：

XIONG Bin，herrxiong@126.com （ORCID：0000-0002-7795-7041）

Abstract：

Sarcopenia is a common complication of liver cirrhosis and is significantly associated with poor prognosis. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt （TIPS） is an important method for the treatment of portal hypertension and its complications. Based on current studies， this article analyzes the association between sarcopenia and the outcomes （hepatic encephalopathy and mortality） of patients with liver cirrhosis after TIPS and the? value of improving the predictive ability of? existing prognostic models for sarcopenia， as well as the improvement in sarcopenia after TIPS and its significance in the clinical management of patients with liver cirrhosis. A comprehensive analysis of existing reports show that baseline sarcopenia is associated with poor prognosis after TIPS， and it is thus recommended to evaluate nutritional status before TIPS based on radiological examination; TIPS can improve nutritional status and help to achieve reversal or improvement of sarcopenia to a certain extent， and it can also be translated into survival benefit. Therefore， for patients with sarcopenia and a relatively stable disease， TIPS can be performed as soon as possible after comprehensive evaluation.

Key words：Liver Cirrhosis；? Portal Hypertension； ??? Portasystemic Shunt， Transjugular Intrahepatic；?????? Sarcopenia

過去數十年間，臨床醫師發現很大一部分肝病患者發生骨骼肌減少，伴或不伴脂肪減少［1-2］。肝硬化患者由于高代謝狀態以及營養物質、維生素等多種物質代謝異常，普遍存在營養不良，肌肉減少癥（肌少癥）則是營養不良的主要表現形式之一。近十年間涌現出大量關于肌少癥的研究，使醫師逐漸認識到肌少癥在肝硬化患者中的高發生率及其與不良預后的關聯。通過早期識別及積極治療，肌少癥是潛在可逆的，因此臨床醫師應掌握肌少癥的測量/診斷方法、與預后關聯及治療策略。經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）是失代償期肝硬化患者的重要治療手段，已有多項研究發現肌少癥與TIPS治療后患者預后存在關聯；更重要的是，數項研究報道了部分肌少癥患者進行TIPS治療后出現肌少癥改善甚至逆轉為非肌少癥，這對于失代償期肝硬化患者的管理具有重要臨床意義。

1 肝硬化肌少癥與TIPS

在肝病領域中，肌少癥被定義為骨骼肌數量的減少，其在肝硬化患者中的發生率可達30%～70%，且與生活質量降低、肝硬化相關并發癥及死亡風險升高顯著相關［3-4］。

肝硬化肌少癥的發生是多種因素共同作用的結果。一方面肝硬化患者因食欲不振、惡心嘔吐等原因導致常量及微量營養物質攝入減少，同時腸道菌群改變、消化吸收功能障礙導致營養物質吸收減少，進而引起營養不良。另一方面肝硬化導致的支鏈氨基酸合成減少以及高氨血癥等均可加重肌少癥［5］。氨作為肝-肌軸的介質之一，被證實具有肌毒性；高氨血癥可通過上調肌生長抑素的表達，直接抑制蛋白質合成并激活泛素蛋白酶體和自噬介導的蛋白質分解［6-7］。此外，其他系統器官因素，如全身性炎癥導致肌肉蛋白質合成減少、分解增加［8］，生長激素和睪酮水平降低導致肌生長抑素水平增加［9-10］，也在一定程度上促進了肌少癥的發生。

TIPS被多項指南推薦用于治療肝硬化門靜脈高壓相關并發癥（如消化道出血、頑固性腹水等）［11-12］。不同于其他治療手段，TIPS通過在肝靜脈-門靜脈之間的肝實質建立人工分流道，顯著改變血流動力學循環，從根本上緩解門靜脈高壓并改善其引起的一系列病理生理改變。近年來逐漸發現TIPS與肌少癥、患者預后三者間存在復雜的關聯。探索基線肌少癥對接受TIPS治療的肝硬化患者的預后影響，以及TIPS對于肌少癥的影響，具有重要的臨床意義。

2 基線肌少癥對TIPS術后結局事件的預測價值

2.1 肌少癥的評估 目前無論在臨床實踐還是科學研究中，多種檢測工具、多項檢測指標被用于肌少癥的評估。人體測量，包括上臂圍、三頭肌皮褶厚度和上臂肌圍等指標，具有操作簡單、經濟便捷等優點，且不受胸腹水和下肢水腫的影響，是慢性肝病營養評估的基本指標之一。但上述測量指標存在主觀性，且難以區分不同機體成分。生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis， BIA）和雙能X線吸收測量法（dual-energy X-ray absorptiometry， DEXA）可有效區分不同機體成分，但其準確性在一定程度上受到液體潴留的影響，且臨床應用受到設備的限制。影像學檢查（CT、MRI橫斷位圖像）目前被普遍認為是肌少癥定量評估的最佳手段，具有客觀、準確、可重復性高的優點。MRI具有無輻射的優勢，且能精確地區分肌肉與脂肪組織（尤其是區分伴脂肪浸潤的肌肉組織）。CT則因其準確、快捷的優勢，被推薦作為肌少癥評估的金標準［3，13］。通過測量第三腰椎（third lumber vertebra， L3）水平CT橫斷位圖像上骨骼肌面積，除以身高平方可得到骨骼肌指數（skeletal muscle index， SMI）以評估患者肌肉量。目前應用較多的肌少癥診斷標準來自一項基于北美等待肝移植患者的研究［14］，該研究提出對于男性和女性應用不同的肌少癥診斷標準：男性L3-SMI＜50 cm2/m2，女性L3-SMI ＜39 cm2/m2。需要注意的是，不同人種的骨骼肌量和肌少癥發生率均存在差異，有研究［15］顯示在亞洲人群中使用基于歐美人群確定的肌少癥標準會高估肌少癥發生率。因此，近年來我國科研工作者陸續提出多項適用于中國人群的肌少癥診斷標準。Zeng等［16］基于661例年齡小于60歲的健康人群提出男性L3-SMI＜44.77 cm2/m2，女性L3-SMI＜32.50 cm2/m2可診斷為肌少癥。Kong等［17］基于1 787例健康人群提出：（1）使用總人群的L3-SMI的5%分位數的方法，男性L3-SMI ＜40.2 cm2/m2，女性L3-SMI ＜31.6 cm2/m2可診斷為肌少癥；（2）使用均數-2×標準誤的方法，男性L3-SMI＜37.9 cm2/m2，女性L3-SMI＜28.6 cm2/m2可診斷為肌少癥。

2.2 基線肌少癥對TIPS術后肝性腦病（HE）的預測價值 多項研究［18-19］已證實肌少癥與肝硬化患者HE風險升高顯著相關。這是由于肝硬化時肝功能減退，骨骼肌成為氨代謝的主要場所之一，因此骨骼肌數量減少導致血氨升高，增加了HE發生風險。對于接受TIPS治療的肝硬化患者，肌少癥也被報道是術后HE發生的獨立預測因素。一項小樣本研究［20］發現伴肌少癥的肝硬化患者發生TIPS術后HE的風險是不伴肌少癥患者的31.3倍。有研究［21］將肌少癥作為預測因素納入基于臨床指標建立的TIPS術后顯性HE預測模型，發現肌少癥能有效提升臨床模型的預測能力。該項研究同時發現肌少癥嚴重程度（使用SMI評估）與顯性HE風險呈近似線性關系，即顯性HE發生風險隨著SMI的降低而呈近似線性升高。這可能在一定程度上與肌少癥導致高氨血癥，而高血氨的肌毒性又加重肌少癥從而形成惡性循環有關。

2.3 基線肌少癥對TIPS術后死亡的預測價值 有研究［22-23］報道基線肌少癥與TIPS術后慢加急性肝衰竭（ACLF）和死亡風險升高顯著相關。Praktiknjo等［23］分析了186例行TIPS治療的肝硬化患者，使用基于橫截面腰大肌厚度/身高（transversal psoas muscle thickness normalized by height， TPMT/height）確定的界值定義肌少癥，發現肌少癥組TIPS術后ACLF發生率及病死率均顯著高于非肌少癥組，這可能與肌少癥組的全身性炎癥程度更重有關。Li等［24］在更大樣本中進一步證實了其與TIPS術后更高的死亡風險相關，并發現臍水平腰大肌厚度/身高亦與TIPS術后預后顯著相關，且與L3-SMI的關聯度更高。

目前常用于評估肝硬化患者預后的評分系統為終末期肝病模型（MELD）。由于MELD評分并未考慮患者營養狀況（如Child-Pugh評分納入的白蛋白），因此有研究［25］使用L3水平SMI定義肌少癥，并將肌少癥作為預測因素納入MELD評分建立了MELD-肌少癥評分。雖然該評分在原始開發隊列中的預測能力顯著優于傳統MELD評分，但在后續多中心外部驗證研究中，納入肌少癥并未提高MELD評分的預測能力［26］。但在接受TIPS治療的肝硬化人群中評估肌少癥的額外預測價值，MELD-肌少癥評分的預測能力優于MELD評分［27］。此外，Ronald等［28］通過測量L3水平CT橫斷位圖像上的皮下及內臟脂肪和肌肉面積以定義相對肌少癥伴嚴重肥胖，發現相對肌少癥伴嚴重肥胖是TIPS術后30天病死率的獨立預測因素，且可顯著改善MELD評分的預測能力。近期一項多中心回顧性研究［29］對接受TIPS的肝硬化患者進行分析，發現基于L3-SMI定義的肌少癥能不同程度改善現有評分系統的預后預測能力，肌少癥對Child-Pugh評分和FIPS（Freiburg index of post-TIPS survival）評分的預測能力提升幅度較大，而對MELD評分和MELD-Na評分的提升幅度較小；聯合肌少癥和FIPS評分可獲得較高的預后預測能力（c指數：0.74～0.80）。雖然現有研究對于肌少癥的額外預測價值仍存在一定爭議，但考慮到肌少癥對于預后的預測價值，建議在TIPS術前常規評估患者營養狀況。

進一步分析肌少癥在不同TIPS適應證中的預后預測價值。一項小樣本量研究［30］報道，在因頑固性腹水接受TIPS治療的患者中，基線肌少癥與術后死亡并無顯著關聯。可能的原因是頑固性腹水患者的肝硬化失代償程度更高、預后更差，因此降低了肌少癥的預測重要性。此外，TIPS術能顯著增加腎臟血流灌注，通過緩解腹水改善患者營養狀況。故腹水患者TIPS術后發生肌少癥改善也在一定程度上影響了基線肌少癥對于預后的預測能力。而對于因消化道出血接受TIPS治療的患者，Xiong等［31］發現TIPS作為二級預防（預防再次出血）一線治療方案時，基線肌少癥與非肌少癥患者的預后類似，且接受一線TIPS治療肌少癥患者的預后顯著優于TIPS作為二線治療的肌少癥患者。進一步分析顯示，這一預后差異可能與TIPS一線治療導致的肌少癥逆轉有關。因此，對于存在肌少癥且有消化道出血史的患者，及早行TIPS術可能有助于患者營養狀況的改善，進而轉換為生存獲益。需要注意的是，現有研究多為小樣本回顧性研究，且納入人群及肌少癥評估標準均存在異質性，仍需要更多大樣本研究驗證結論。

綜上所述，現有研究證據均表明基線肌少癥與TIPS術后HE及死亡風險升高顯著相關，因此在TIPS術前維持一定的骨骼肌數量（通過制定個體化飲食計劃、適度加強鍛煉）可能有助于降低術后HE及死亡發生風險。

3 TIPS術后肌少癥逆轉

3.1 肌少癥的動態監測 根據美國肝病學會及歐洲肝病學會制定的肝硬化營養指南推薦，基于L3水平CT橫斷位圖像測量的骨骼肌面積/SMI是定量評估肝硬化患者肌肉量的最佳方法；但考慮到CT具有輻射，因此僅當因其他臨床需求行CT檢查時方推薦測量骨骼肌量［3，13］。對于接受TIPS治療的肝硬化患者，術后多定期行CT檢查以評估支架通暢性并篩查肝癌，為動態監測肌少癥提供了條件。雖然MRI具有無輻射的優勢，但昂貴、耗時的不足使其難以在醫療資源緊缺時廣泛應用，且目前關于MRI評估肌少癥的證據有限，基于MRI測量的正常肌肉量范圍以及肌少癥的診斷標準需要進一步確定。因此，對于接受TIPS治療的肝硬化患者，基于CT的定量測量是目前動態評估身體成分變化及肌少癥的最佳方法。

3.2 TIPS術后肌少癥動態變化 近年來數項研究報道了TIPS能不同程度地改善患者營養狀況并改善預后。對于TIPS術后身體成分改變的早期研究多關注于BMI、實驗室檢查及靜息能量消耗等間接指標［32-33］，后續研究則主要通過影像學手段（超聲、CT、MRI）對肌肉及脂肪量進行定量分析以反映患者營養狀況。Tsien等［34］回顧性研究分析了57例行TIPS肝硬化患者的身體成分變化（基于CT測量的腰大肌、豎脊肌和內臟脂肪面積），發現術后6、12個月患者的肌肉面積顯著增加，而內臟脂肪面積則顯著降低，且未發生肌少癥改善患者的死亡風險顯著高于發生肌少癥改善患者。同樣，另一項更大樣本量的研究［35］（n=179）通過測量CT橫斷位臍水平右側TPMT/height定義肌少癥并進行動態分析，發現TIPS術后1～3個月及6個月患者的TPMT/height顯著增加，且這一改善與支架通暢性有關；同時皮下脂肪面積顯著增加，內臟脂肪面積顯著降低。此外，歐洲一項多中心研究［22］探索了基于MRI的肌少癥評估，通過測量腸系膜上動脈根部的豎脊肌面積和脂肪面積，兩者相減得到無脂肪肌肉面積（fat-free muscle area， FFMA）。該研究發現基線FFMA是TIPS術后死亡的獨立預測因素，且FFMA與死亡的關聯程度略高于基于CT測量的腰大肌面積與死亡的關聯程度；而基于FFMA定義的肌少癥患者的術后失代償（腹水、顯性HE）及死亡風險均顯著高于非肌少癥患者。該研究進一步對15例有術前和術后MRI的患者進行動態分析，發現11例患者在TIPS術后FFMA發生改善，且改善組的病死率顯著低于未改善組。

腰大肌和脊柱旁肌肉（豎脊肌）作為人體的核心肌肉，受體液潴留的影響較小，因此被既往多項研究用于定義肌少癥并報道了其與預后的相關性。但有證據顯示腰大肌面積與全身總蛋白量的關聯程度低于骨骼肌總面積的關聯程度［36］，且腰大肌指數對于死亡風險的預測能力也低于L3-SMI［37］。因此，現有指南均推薦通過測量骨骼肌總橫截面積定義肌少癥。一項納入76例肝硬化患者的回顧性研究發現，TIPS術后6個月時腰大肌、脊柱旁肌肉和總肌肉面積的增加幅度最大，且發生肌肉量增加患者的病死率顯著降低；進一步分析不同TIPS適應證中各肌肉的改變，發現對于因腹水或肝性胸水行TIPS的患者各肌肉面積均顯著增加，但對于因消化道出血行TIPS的患者，僅腰大肌面積輕度增加［38］。肌少癥改善除了與術后死亡風險降低有關，也可降低術后HE發生風險。Gioia等［39］發現，當L3-SMI改善幅度＞10%時，患者的認知功能也會有所改善（隱匿性HE發生率降低、血氨水平降低）。近期一項基于中國TIPS隊列的大樣本回顧性研究［40］顯示，約60%的基線肌少癥患者在TIPS術后發生肌少癥逆轉（L3-SMI恢復至正常）。在術后不同時間點動態觀測可發現，骨骼肌量及脂肪量在TIPS術后2個月無明顯變化，但在術后5個月均顯著增加，并在術后12個月維持穩定。而對于無基線肌少癥患者，TIPS術后骨骼肌量及脂肪量無顯著變化。此外，該研究發現發生肌少癥逆轉患者的病死率、顯性HE發生率及再出血率均顯著低于未發生逆轉患者。該團隊進一步研究顯示，對于基線肌少癥患者，TIPS術后發生肌少癥逆轉或SMI改善幅度＞10.4%亞組的生存率與無基線肌少癥患者無顯著差異，而術后發生肌少癥逆轉或SMI改善幅度＞14.5%亞組的顯性HE發生率與無基線肌少癥患者無顯著差異［41］。上述結論提示，TIPS術后肌少癥緩解對于預后改善至關重要，即使未獲得肌少癥逆轉，但改善達到一定程度仍能轉化為生存獲益。因此，TIPS術后有條件時應積極監測、改善營養狀況。進一步分析TIPS術后肌少癥改善的潛在機制，發現術前L3-SMI和門靜脈壓力梯度降低程度是影響肌少癥改善的獨立預測因素［42］。考慮到現有指南對于TIPS術門靜脈壓力降低程度仍存在部分爭議，該研究結果為術中門靜脈壓力的閾值選擇提供了新思路。

綜上所述，TIPS術有助于改善部分患者的營養狀況（尤其是術前存在肌少癥的患者），且能將其轉換為生存獲益。TIPS術逆轉肌少癥的病理生理學機制尚不明確，潛在的機制包括腹水后患者食欲改善/營養物質攝入增加、腸道屏障及腸道菌群移位的改善使營養物質吸收增加、全身性炎癥的緩解使蛋白質代謝紊亂得到改善等。考慮到TIPS相比于其他治療手段的這一獨特優勢，后續研究應著重識別這部分發生術后肌少癥逆轉的患者，并探索特定情況下應用不同TIPS策略（TIPS作為一線治療和二線治療）在這組人群中治療后的療效。

4 總結與展望

CT掃描是目前臨床最為可靠、實用的肌少癥評估及動態監測方法，尤其是對于接受TIPS治療的肝硬化患者，術后動態CT隨訪在監測患者營養狀況時還可進行肝癌篩查及支架通暢性評估。對于存在基線肌少癥且TIPS術后無顯著改善的患者，HE及死亡發生風險均顯著升高，一方面應制定個體化飲食/鍛煉計劃以改善患者營養狀況，另一方面應采取措施降低HE風險（如預防性使用抗生素）及死亡風險（如盡早考慮肝移植）。對于雖存在基線肌少癥，但TIPS術后發生肌少癥逆轉或骨骼肌量恢復到一定程度的患者，術后HE及死亡風險均顯著降低。雖然多項研究結果均顯示TIPS術可不同程度地逆轉肌少癥，但各研究使用的肌少癥評估工具、指標、標準等均存在差異，導致結果外推性受限；此外，TIPS術后肌少癥逆轉的機制仍不明確，且TIPS適應證、肝病嚴重程度等因素均會影響患者營養狀況。因此，后續研究應進一步制定基于不同人群的肌少癥診斷標準、探索TIPS術后肌少癥逆轉的病理生理機制，以及識別能從TIPS中獲益（發生肌少癥改善）的患者。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：熊斌負責研究選題與終審論文；楊崇圖負責撰寫論文。

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收稿日期：

2023-05-06；錄用日期：2023-06-06

本文編輯：劉曉紅

引證本文：

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