鐵死亡在非酒精性脂肪性肝病發病和治療中的作用

吳龍云 魯曉嵐

摘要：

鐵死亡是以鐵依賴和脂質過氧化為特征的非凋亡性細胞死亡方式。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是以脂肪浸潤為主要病理特征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的一類代謝性疾病。肝臟單純脂肪變性向脂肪性肝炎轉變的機制仍不清楚，有研究發現肝細胞性鐵死亡可能是脂肪性肝炎炎癥啟動的觸發因素。本綜述重點關注鐵代謝異常和脂質過氧化在促進NAFLD發生及發展中的作用，并歸納總結一些鐵死亡相關抑制劑在NAFLD治療中的應用前景。

關鍵詞：

鐵死亡； 鐵代謝障礙； 非酒精性脂肪性肝?。?脂質過氧化作用； 藥物療法

基金項目：

國家自然科學基金（82070587）

Research advances in ferroptosis in the pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease

WU Longyun， LU Xiaolan. （Department of Gastroenterology， Shanghai Pudong Hospital，? Fudan University Pudong Medical Center， Shanghai 201399， China）

Corresponding author：LU Xiaolan xiaolan_lu@163.com （ORCID：0000-0001-5745-6373）

Abstract：

Ferroptosis is a pattern of non-apoptotic cell death characterized by iron dependence and lipid peroxidation. Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a metabolic disease with fat infiltration as its main pathological feature， and it is closely associated with insulin resistance and genetic susceptibility. The mechanism of transition from hepatic steatosis alone to steatohepatitis remains unclear， and studies have shown that ferroptosis in hepatocytes may be the trigger for the inflammatory initiation of steatohepatitis. This article reviews the role of abnormal iron metabolism and lipid peroxidation in promoting the development and progression of NAFLD and summarizes the application prospect of ferroptosis-related inhibitors in the treatment of NAFLD.

Key words：

Ferroptosis; Iron Metabolism Disorders; Non-alcoholic Fatty Liver Disease; Lipid Peroxidation; Drug Therapy

Research funding：

National Natural Science Foundation of China （82070587）

細胞死亡是細胞活動中一種必不可少、受到精細調控的過程，常見的方式包括細胞凋亡、自噬、壞死性凋亡、細胞焦亡，以及一種新型的鐵依賴性非凋亡性細胞方式——鐵死亡［1］。鐵死亡在多種疾?。ㄈ缒[瘤發生、缺血-再灌注損傷、腎衰竭、消化系統疾病、神經系統疾病和血液學疾?。┑陌l生、發展中起著至關重要的調節作用［1］。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是以脂肪浸潤為主要病理特征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的一類代謝性疾病的統稱；隨著疾病的進展，非酒精性脂肪肝（NAFL）可發展成為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化及肝惡性腫瘤。由于NAFLD常常合并其他代謝綜合征（如血糖異常），2020年有專家提出將NAFLD 更名為“代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease， MAFLD）”［2］。本綜述為方便檢索、分析及闡述文獻，此次暫沿用“非酒精性脂肪性肝病”。

肝臟由脂肪變向脂肪性肝炎轉變的機制仍不清楚。有研究［3］發現抑制鐵死亡而不是凋亡可減少肝細胞壞死以及免疫細胞浸潤和炎癥反應；由此提示，肝細胞性鐵死亡可能作為脂肪性肝炎炎癥啟動的觸發因素，是治療NAFLD的另一個治療靶點。本綜述重點關注鐵死亡在NAFLD發病中的機制，并探討鐵死亡能否成為NAFLD治療的新靶點。

1 NAFLD中肝細胞死亡方式

NAFL患者肝細胞可出現脂滴沉積，隨著疾病進展，肝細胞呈氣球樣變、肝小葉內可見炎細胞浸潤，進一步發展可出現肝細胞死亡、結締組織增生、纖維隔形成，破壞正常肝小葉，形成假小葉，更有甚者可致肝細胞異型增生，甚至癌變。NASH病理過程中的肝細胞死亡復雜多樣，可能涉及的細胞程序性死亡方式，包括細胞凋亡、壞死性凋亡、自噬、細胞焦亡和鐵死亡等［1，4-5］（表1）。

受體相互作用蛋白激酶3 （receptor interacting protein kinase 3， RIPK3）在壞死性凋亡過程中起關鍵作用，臨床研究［6］發現，NASH患者中RIPK3高表達，并與肝臟炎癥和纖維化相關。細胞焦亡是一種依賴于炎性小體（如NLRP3）的細胞死亡方式，Gasdermin D被激活的caspase-1切割后，插入細胞膜形成質膜孔，導致滲透壓改變和細胞腫脹直至細胞膜破裂，被釋放的細胞內容物可誘發炎癥反應。一項研究［5］發現，NASH 患者的肝臟和血清中可檢測到活化形式caspase-1，并與疾病嚴重程度呈正相關；體外實驗發現，通過阻斷caspase-1和Gasdermin D活化可抑制肝細胞焦亡；肝星狀細胞吞噬細胞外NLRP3炎癥小體，導致IL-1β分泌和α-SMA表達增加；由此提示，肝細胞焦亡和炎癥小體成分的釋放是促進肝損傷和肝纖維化發展的一種新機制。自噬通過去除錯誤折疊的蛋白質、受損的細胞器和脂滴，在能量平衡和細胞質質量控制中發揮作用。自噬功能受損會導致脂質代謝功能障礙，有研究［7］發現NASH患者中存在自噬失調，Sequestosome-1（一種選擇性自噬接頭蛋白）將Unc-51樣自噬激活激酶1磷酸化，誘導自噬，從而抑制飽和脂肪酸介導的肝細胞死亡，由此提示自噬也許能抑制NASH的進一步進展。

傳統觀點認為，NAFL受到其他刺激（如氧化應激等）后，進一步進展為NASH，這就是經典的“二次打擊”學說。許多分子機制（如自噬的失調、肝細胞焦亡）有助于NASH的發展，但NASH的觸發機制尚不清楚。一項來自Tsurusaki等［3］的研究發現，在膽堿缺乏、添加乙硫氨酸飲食的NASH模型中，肝細胞壞死發生在細胞凋亡之前，且鐵死亡抑制劑而非壞死性凋亡抑制劑能保護肝細胞，提示鐵死亡可能在觸發脂肪性肝炎的炎癥方面起著重要作用。鐵死亡是一種鐵依賴性程序性死亡方式，細胞內鐵過載和脂質過氧化是最主要的生化特征［1］。下面將結合NAFLD的體內外實驗綜合闡述鐵代謝異常和脂質過氧化在NAFLD中的作用機制。

2 鐵代謝異常在NAFLD中的作用

過量的鐵通過Fenton反應可產生過量的ROS，而鐵螯合劑可有效地抑制鐵過載所致的細胞死亡；當缺乏鐵離子時，erastin（一種鐵死亡誘導劑）無法誘導鐵死亡，因而鐵離子被認為是鐵死亡發生的重要驅動因子［8］。細胞內鐵主要來自于血紅素的分解，Kwon等［9］發現血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1， HO-1）是細胞發生鐵死亡時鐵依賴性脂質過氧化的必要酶。核因子紅細胞2相關因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2， Nrf2）是一種抗氧化應激的調節因子，在受到刺激后（如氧化應激時）與Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白 1（Kelch-like ECH-associated protein 1， KEAP1）解離，并由細胞質轉位至細胞核中，與抗氧化反應元件（antioxidant response element， ARE）的啟動子結合，促進HO-1的轉錄和翻譯，從而抑制鐵死亡的發生［10-11］（圖1）。

既往［12］研究發現，NASH患者的肝臟中存在鐵富集，代謝功能障礙（如肝鐵質沉積癥和遺傳性血色素沉著癥）所致鐵過載也可加重NASH患者的肝損傷；而在NAFLD患者中，靜脈放血降低血清鐵后亦能改善肝損傷。鐵穩態在維持細胞和組織生物功能上具有重要意義，降低鐵離子濃度的藥物（如鐵螯合劑）在治療NAFLD中也許能有一席之地。

脂質過氧化是鐵死亡的另一個重要特征，由于多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids， PUFA）存在易被氧化的雙烯丙基質子，所以PUFA對氧化損傷非常敏感［13］。目前尚不清楚脂質過氧化過程中的具體作用機制，下面將重點討論PUFA、system Xc-、GPX4、FSP1、DHODH和Enoyl輔酶A水合酶1 （enoyl coenzyme A hydratase 1， ECH1）在脂質過氧化中的作用。

3.1 PUFA的作用 ACSL4優先將AA?；?，隨后LPCAT3催化酰化的AA插入膜磷脂（特別是磷脂酰乙醇胺）中，在促進鐵死亡中發揮了關鍵作用［14］。Xiang等［15］發現抑制肝X受體α/溶血磷脂酰膽堿?；D移酶3 （LXRα/LPCAT3）信號通路可減輕NASH小鼠的肝臟脂肪變性及炎癥。

脂質過氧化可由LOX調控，LOX催化PUFA生成脂質過氧化物如丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羥基壬醛，促進鐵死亡的發生［13］。Yang等［13］發現細胞還原型GSH水平正常時，LOX介導的PUFA氧化作用微乎其微，而GSH耗盡時，LOX介導的PUFA氧化可具有致死作用，提示LOX在驅動鐵死亡時對環境（主要是GSH）有依賴作用。

3.2 system Xc-的作用 System Xc-是細胞膜上逆向轉運胱氨酸/谷氨酸的異源二聚體，由SLC3A2和SLC7A11組成，可實現胱氨酸/谷氨酸細胞內外轉運［10］。細胞內的胱氨酸被還原為半胱氨酸，后者成為GSH合成的前體。Nrf2可通過與ARE結合激活SLC7A11［10］；Jiang等［16］發現，P53通過抑制SLC7A11的表達，進而使system Xc-失活、抑制胱氨酸的攝取，降低GSH水平，促進細胞鐵死亡的發生。

3.3 GPX4的作用 GPX4是一種能清除脂質過氧化物的酶，主要在細胞質及線粒體中發揮作用。GPX4將細胞毒性脂質過氧化物還原為無毒脂質醇，同時將GSH氧化為GSSG；而GSSG則被谷胱甘肽還原酶還原成GSH［17］。血清BMP4水平在肥胖和代謝綜合征患者中顯著升高，但在減重后降低；有研究［18］發現，免疫沉淀實驗表明BMP4和GPX4在HepG2和LO2細胞中存在物理相互作用，共聚焦成像證實BMP4和細胞質GPX4共定位；在HepG2和LO2細胞中上調BMP4，可降低ROS和MDA，上調GPX4的mRNA和蛋白水平，抑制鐵死亡。

3.4 FSP1的作用 FSP1本質是一種不依賴GSH的氧化還原酶，輔酶Q10的還原形式——泛醇捕獲能介導脂質過氧化的自由基，而FSP1則通過NADP將泛醇再生。FSP1主要在細胞膜而非線粒體中發揮作用，還能與GPX4協同作抑制脂質過氧化和鐵死亡［19-20］。

3.5 DHODH的作用 DHODH是一種黃素依賴性線粒體酶，最初用于治療類風濕性關節炎和多發性硬化等非腫瘤性疾病，近年來正成為腫瘤（如非小細胞肺癌）治療的潛在靶點［21-22］。一項使用全球代謝組學分析和代謝示蹤劑的研究［22］顯示，二氫乳清酸（DHODH的底物）或乳清酸（DHODH的產物）可分別減弱或增強由 GPX4 抑制劑誘導的腫瘤細胞鐵死亡，進一步發現DHODH可能與線粒體 GPX4（但獨立于細胞質 GPX4 或 FSP1）具有類似作用，可通過將泛醌還原為泛醇來抑制線粒體內膜鐵死亡的發生。

3.6 ECH1 ECH1最初被認為是線粒體脂肪酸β-氧化的關鍵成分，能調節脂肪褐變、參與脂質代謝，在人NASH活檢標本和蛋氨酸和膽堿缺乏造模小鼠中，ECH1的表達顯著升高［23-24］。過表達ECH1顯著減輕小鼠肝臟脂肪變性、炎癥、纖維化、細胞凋亡和氧化應激；此外，過表達ECH1還可降低血清丙氨酸轉氨酶、促炎細胞因子和甘油三酯水平。ECH1基因敲除后小鼠肝臟炎癥、纖維化程度加重，且GPX4表達下降，GSH水平降低，MDA水平升高，但在聯合鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1）組可減輕肝臟炎癥［24］。研究發現，ECH1可能通過抑制鐵死亡改善NASH；通過藥物或遺傳性激活ECH1在未來可能成為NASH的一種治療方法。

4 鐵死亡的抑制劑在NAFLD中的應用

NAFLD患者生活干預效果因人而異、減重手術存在創傷及術后并發癥且必須把握嚴格手術指征（亞太人群BMI＞27.5 kg/m2的2型糖尿病患者可考慮減重手術［25］）；因而藥物治療在NAFLD的治療中有著重要地位。盡管一項Ⅲ期臨床試驗的中期結果提示，25 mg奧貝膽酸可顯著改善NASH患者纖維化及疾病活動［26］；但總體來說，NASH新藥研發遭遇瓶頸；2020年因Elafibranor（一種過氧化物酶體增殖物激活受體α和δ的雙重激動劑）120 mg/d、治療72周后NASH患者的組織學改善不明顯，不得不終止臨床試驗（RESOLVE-IT）。2018年美國肝病學會（AASLD）在NAFLD管理指南［27］中指出目前用于NAFLD治療的藥物仍然有限。前文發現，鐵死亡可能是脂肪性肝炎炎癥啟動的觸發因素，鐵死亡的抑制劑可通過抑制鐵死亡從而減輕NAFLD患者的肝損傷。在此總結了目前抑制鐵死亡的藥物及其在肝臟相關疾病中的應用，并分析這些藥物在NAFLD中應用現狀及前景（表2）［15，27-50］。

4.1 維生素E 維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，可以降低PUFA氧化水平，抑制細胞性鐵死亡的發生［28］。一項臨床研究［29］（PIVENS）納入247例、非糖尿病NASH患者，隨機分組后分別接受維生素E（800 IU/d）、吡格列酮（30 mg/d）或安慰劑治療96周，結果發現，維生素E可顯著緩解非糖尿病NASH患者的脂肪變性和炎癥。但另一項臨床研究［30］（TONIC）發現，與安慰劑對比，維生素E并未改善兒童NAFLD患者肝臟的組織學結構，亦不能顯著改善肝功能。長時間、大劑量服用維生素E的安全性尚不清楚；有研究［31］發現與安慰劑相比，服用維生素E（400 IU/d、超過7年）的每1 000人年患前列腺癌的風險絕對增加為1.6；有薈萃分析［32］發現維生素E致出血性腦卒中的風險增加了22%。2018年NAFLD管理指南指出可考慮將維生素E（800 IU/d）用于治療病理明確診斷NASH、非糖尿病性、成年患者，并且需要權衡利弊后謹慎使用［27］。

4.2 吡格列酮 胰島素增敏劑也是目前國內外指南中比較關注的、一大類用于治療NAFLD的藥物，二甲雙胍已被排除用于NASH的治療［27］，噻唑烷二酮類因其可影響糖、脂肪代謝而成為關注點。吡格列酮是一種胰島素增敏劑，亦可通過抑制ACSL4抑制鐵死亡［33］。Bell等［29］在PIVENS臨床研究中發現，口服吡格列酮（30 mg/d）后可改善脂肪組織胰島素抵抗，從而在不同程度上改善了非糖尿病、成年NASH患者肝組織病理學表現。Cusi等［34］進一步評估了吡格列酮在合并糖尿病前期或2型糖尿病的NASH患者中的療效，一項臨床研究（NCT00994682）納入101例病理確診NASH、合并糖尿病前期或2型糖尿病的患者，隨機進入吡格列酮組（45 mg/d）或安慰劑組，治療18個月，結果發現與安慰劑組相比，吡格列酮組NASH患者肝組織學評分明顯改善，并增加了胰島素敏感性（P＜0.001）。體質量的增加［34］、骨質疏松的發生［35］、膀胱癌患病率的升高［36］是吡格列酮需要警惕的不良反應；2018年NAFLD管理指南指出，吡格列酮可用于治療肝活檢已確診的NASH患者（無論是否合并2型糖尿病）；鑒于目前研究數據有限，2018年NAFLD管理指南未提供推薦劑量，并指出吡格列酮需權衡利弊后合理用藥［27］。

4.3 艾地苯醌 艾地苯醌是輔酶Q10的類似物，屬于抗氧化劑，最初被用來治療癡呆癥，現也被認為是一類新型胰島素增敏劑。艾地苯醌可能通過增加GPX4的表達，從而降低脂質過氧化產物的水平［37］；還可改善蛋氨酸和膽堿缺乏飲食所致小鼠NASH中肝臟的炎癥和纖維化［38］。艾地苯醌安全性佳，有研究者［39］認為也許可以將該藥擴大適應證，比如存在胰島素抵抗的2型糖尿病和脂肪肝患者。

4.4 DMF DMF主要用于治療多發性硬化，這是一種FDA批準的Nrf2激活劑。DMF能夠顯著上調Nrf2蛋白水平，并促進Nrf2在肝細胞中的核定位，發揮抗炎、抗氧化作用［40］。Vanani等［41］發現DMF通過調節轉錄因子Nrf2和NF-κB，降低高脂飲食所致小鼠NAFLD的發生率。此外，DMF還能降低細胞內ROS和脂質過氧化水平，防止GSH消耗和脂質過氧化物積累，增加FTH1和GPX4 mRNA表達，維持線粒體膜電位，從而抑制鐵死亡［42］。上述研究結果提示DMF存在治療NAFLD的潛能，但目前有關DMF的研究還局限于動物實驗階段，未來還需要更多的臨床試驗加以佐證。

4.5 Tβ4 Tβ4可提高抗氧化水平，抑制細胞內ROS的異常積累，改善高脂飲食誘導的NAFLD大鼠炎癥、生化和脂質代謝指標；通過體內和體外實驗發現，Tβ4能調節與鐵死亡相關基因（如Gpx4、Slc7a11和Nrf2等）的表達，且抑制Gpx4的表達后可同時減弱Tβ4對大鼠肝臟和LO2細胞的保護作用［43］。由此提示，Tβ4可能通過GPX4途徑抑制鐵死亡、保護肝細胞，這為NAFLD的治療提供了新的策略和靶點。

4.6 鐵螯合劑 鐵富集也是鐵死亡的重要環節之一，鐵螯合劑可以與游離鐵離子有效結合，降低體內鐵含量，目前主要用于地中海貧血的治療，常用的鐵螯合劑有去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司等［44］。肝臟缺血再灌注損傷中亦存在鐵超載，Wu等［45］發現予去鐵胺抑制鐵死亡可減輕小鼠缺血后肝損傷。但目前尚無鐵螯合劑在NAFLD治療中的研究報道。

4.7 鐵死亡抑制劑 Ferrostatin-1被認為是第一種鐵死亡抑制劑，也是一種脂溶性自由基捕獲抗氧化劑。Luo等［４６］發現Ferrostatin-1預處理后可預防肥胖所致GPX4下降，可以減輕高脂飲食對小鼠肝組織的病理和功能損害、纖維化、炎癥細胞浸潤和炎癥細胞因子表達。Liproxstatin是另一種鐵死亡抑制劑，可以抑制NASH小鼠肝臟脂質過氧化及細胞死亡，減輕NASH的嚴重程度［47］。但目前關于上述鐵死亡抑制劑的研究止步于動物實驗，尚未進入臨床研究階段。

4.8 一些中成藥 KP廣泛存在于各種植物中，具有抗炎、抗氧化、抗衰老和心血管保護的作用。有研究［15］發現，在脂肪細胞分化過程中，KP可能通過抑制LPCAT3的表達，從而減輕高脂飲食NASH小鼠的肝臟炎癥。GB是銀杏葉提取物中的主要成分，Yang等［48］發現GB 通過激活Nrf2信號通路，提高GPX4和HO-1水平、抑制鐵死亡，可降低高脂飲食誘導的NAFLD小鼠肝臟中脂質積累。DA是一種樹脂酸，分離自針葉植物，DA不僅可增加FSP1的表達，還可通過激活Keap1/Nrf2-ARE信號通路，促進下游HO-1、GSH、GPX4的表達，降低脂質過氧化物MDA，抑制鐵死亡，從而改善高脂飲食誘導NAFLD小鼠的肝臟炎癥［49］。槲皮素是一種在蔬菜、瓜果及中藥中廣泛存在的類黃酮，越來越多的體外和體內實驗室證據表明，槲皮素通過抗炎、改善脂質代謝，促進肝臟極低密度脂蛋白的合成、降低脂肪水平，從而改善高脂飲食誘導的NAFLD。有研究［50］發現，槲皮素通過降低線粒體ROS介導的脂滴沉積和脂質過氧化，抑制鐵死亡，減輕肝脂肪變性。

5 總結

鐵死亡目前已被證實參與包括NAFLD在內的多種疾病的發生及發展，鐵代謝異常和脂質過氧化是其最主要的生化特征。鐵過載成為驅動鐵死亡發生的重要因子；當體內氧化還原系統失衡（如谷胱甘肽耗竭）時，脂氧合酶介導PUFA發生過氧化，促進鐵死亡的發生。胰島素抵抗和遺傳易感性與NAFLD發生、發展密切相關，而基于飲食和運動管理的生活方式干預的治療效果在不同個體中差異較大。肝細胞性鐵死亡可促進NAFLD的進展，意味著鐵死亡也許能成為NAFLD的治療新靶點。維生素E和吡格列酮不僅可抑制鐵死亡，二者還是2018年AASLD提出的可用于NASH患者、但需嚴格把握適應證的藥物，文中其他一些抑制鐵死亡發生藥物（如艾地苯醌、銀杏內酯B）目前還處于動物實驗階段，但將來通過大量臨床試驗也許能看到它們在NAFLD治療中的潛能。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：吳龍云負責論文構思，文獻檢索及分析，表格制作，論文撰寫；魯曉嵐負責論文構思，文章潤色及修訂。

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收稿日期：

2022-10-14；錄用日期：2022-12-12

本文編輯：王瑩

引證本文：

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吳龍云， 魯曉嵐.

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