脂毒性在非酒精性脂肪性肝炎中的作用機制

郅果果 穆杰 邵冰杰 王東

摘要：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作為非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）病情加劇的重要環節，炎癥和肝損傷是該階段的重要病理學特征。脂毒性作為NASH的致病機制之一，能夠通過多種途徑調控肝臟的炎癥和肝細胞凋亡。本文從炎癥和肝細胞凋亡兩個層面重點闡述脂毒性對NASH的具體調控機制，其中涉及了多種肝臟非實質細胞和JNK、NF-κB、caspase介導的細胞凋亡等信號通路，為臨床NASH的診斷和治療提供了新思路。

關鍵詞：

非酒精性脂肪肝炎； 脂毒性； 炎癥； 細胞凋亡

基金項目：

國家自然科學基金（82104655）

Mechanism of action of lipotoxicity in nonalcoholic steatohepatitis

ZHI Guoguo， MU Jie， SHAO Bingjie， WANG Dong. （School of Basic Medical Sciences， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611137， China）

Corresponding author：

WANG Dong， wangdong@cdutcm.edu.cn （ORCID：0000-0002-6387-9169）

Abstract：

Nonalcoholic steatohepatitis （NASH） is an important part of the exacerbation of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）， and inflammation and liver damage are important pathological features of this stage. As one of the pathogenic mechanisms of NASH， lipotoxicity can regulate liver inflammation and hepatocyte apoptosis through multiple pathways. Therefore， this article elaborates on the specific regulatory mechanism of lipotoxicity on NASH from the two aspects of inflammation and hepatocyte apoptosis， which involves a variety of liver nonparenchymal cells and various signaling pathways such as JNK， NF-κB， and caspase-mediated cell apoptosis， so as to provide new ideas for the diagnosis and treatment of NASH in clinical practice.

Key words：

Nonalcoholic Steatohepatitis; Lipotoxicity; Inflammation; Apoptosis

Research funding：

National Natural Science Foundation of China （82104655）

非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的進行形式，其典型的病理特征在于肝臟的脂肪變性、炎癥、肝細胞損傷和不同程度的纖維化改變。流行病學調查顯示，截至2019年NASH影響了全球人口的3%～5%［1］，與心血管和肝臟相關病死率的上升密切相關［2］。盡管，NASH的研究已有30多年的歷史，但其發病機制目前仍未完全闡明。最新研究［3］表明，NASH是許多因素平行作用的結果，其中包括遺傳易感性、脂毒性、氧化應激（oxidative stress，OS）、線粒體功能障礙、細胞因子和脂肪因子的改變，以及內質網（endoplasmic reticulum， ER）應激等方面。脂毒性是指毒性脂質在體內的超負荷堆積而引起細胞應激并誘導特異性信號傳遞，從而觸發炎癥和細胞死亡的一系列生物學過程。越來越多研究表明，脂毒性是促進NAFLD進展為NASH的重要機制。因此，本研究將重點闡述脂毒性對NASH的影響，探究其對炎癥和肝細胞凋亡的具體作用機制，為臨床NASH防治提供新思路。

1 脂毒性定義

脂毒性是Unger于20多年前創造的一個術語，用于描述過量游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）對胰腺β細胞存活的毒性作用。雖然該術語從未被正式定義，但已廣泛用于描述由FFA及其代謝物所引起的細胞損傷和死亡的生物過程中［4］。肝臟作為脂質合成、代謝和儲存的主要器官，在調節能量代謝方面具有重要作用［5］。研究［6］表明，在NASH的發病機制中，肝臟中占比最多的甘油三酯是一種安全的儲存脂質，幾乎沒有毒性潛力。而相對少量的脂類物質，如游離膽固醇（free cholesterol， FC）［7］和FFA及其衍生物神經酰胺［8］等，可能對NASH的發展產生不成比例的巨大負面影響，是動脈粥樣硬化和NAFLD等代謝相關疾病的主要危險因素［9］。這些物質不僅可以作用于一種或多種肝臟非實質細胞（non-parenchymal cell，NPC），導致其活化，包括Kupffer細胞，肝星狀細胞（HSC）和肝竇內皮細胞 （liver sinusoidal endothelial cell， LSEC）等［7］。同時，還會影響多個細胞器的正常生理功能，如線粒體、內質網等，誘導細胞損害或死亡［8］。

1.1 游離膽固醇 膽固醇作為體內最豐富的固醇類化合物，不僅是構成細胞生物膜的主要組分之一，還是各種類固醇激素、膽汁酸和維生素D的前體。因此，膽固醇穩態對于維持機體正常的生理機能至關重要。有研究［10］表明，飲食、遺傳和繼發于胰島素抵抗的高胰島素血癥會引起機體膽固醇信號異常，導致肝細胞內FC的異常積累。同時，肝細胞中略微增加的FC都會對多個細胞器和細胞過程產生高毒性。同樣，在NASH的背景下，由超負荷的FC介導的脂毒性與肝損傷、炎癥和纖維化的病理變化密切相關［11］。

1.2 游離脂肪酸 脂肪酸作為體內參與許多生物過程的必需脂質，不僅是機體的能量來源，還參與了生物膜的合成和能量儲備。其中，脂肪酸攝取和代謝之間的不平衡是肝臟脂質堆積的主要原因之一。研究［12］表明，脂肪酸作用的分子機制因化學分類而異，如飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸。大多數脂質的毒性作用是由飽和脂肪酸（如棕櫚酸，也稱為棕櫚酸酯）提供的，而不飽和脂肪酸可一定程度上緩解細胞的毒性作用。其中FFA是被懷疑具有脂毒性的最常見成分之一。在NASH的進展過程中，脂肪組織中的胰島素抵抗會導致脂肪分解增加，大量FFA釋放入血。當循環中FFA的攝取量超過細胞在線粒體中氧化它們的能力時，其可通過多種機制誘導肝臟炎癥和細胞死亡，例如ER應激、線粒體功能的修飾和OS等［4，13］。

1.3 神經酰胺 神經酰胺作為鞘脂家族的成員，參與了細胞膜脂質雙層的形成過程。據報道［14］，NASH的小鼠模型和患者血液中的神經酰胺水平均顯著升高。神經酰胺結合了細胞毒性和促炎作用，與機體內胰島素抵抗、OS、炎癥和細胞死亡等生物過程密切有關。作為FFA的衍生物，肝臟中神經酰胺的產生由細胞因子（如IL-1和IL-6）介導，而神經酰胺又可以通過與TNF-α的相互作用誘發機體炎癥［4］。此外，實驗研究［15］表明，通過干擾神經酰胺的合成可以有效改善嚙齒類動物肝臟的脂肪變性、炎癥和肝細胞死亡。

2 脂毒性和炎癥

研究［16］表明，肝臟的炎癥反應不僅是推動NAFLD過渡到NASH的關鍵因素，還與促進肝纖維化和肝硬化的疾病進展密切相關。炎癥的觸發因素可能源于肝臟外部（例如脂肪組織或腸道）和/或內部（例如脂肪毒性、線粒體功能障礙和ER應激等），兩者對于NASH的疾病進展均具有促進作用［17］。其中，脂肪變性是肝細胞損傷和炎癥的開始［17］。脂毒性期間受損的肝細胞能夠釋放大量促炎因子、趨化因子、細胞外囊泡和其他細胞內分子。而這些分子可以激活肝臟NPC，包括KC、HSC和LSEC以及其他免疫細胞群的募集［16］，觸發炎癥相關通路的活化。

2.1 Kupffer細胞 Kupffer細胞作為肝臟的常駐細胞，占肝臟NPC的20%～25%，是肝臟促炎因子的主要來源。脂質（例如FFA和FC）通過與Kupffer細胞內部或外部的受體［例如Toll 樣受體4 （TLR4）和肝X受體α （recombinant liver X receptor alpha，LXRα）］的相互作用來調節炎癥和胰島素抵抗［18］。TLR在Kupffer細胞上結合細胞外FFA可以激活JNK和NF-κB途徑。黏附分子和單核細胞趨化蛋白-1 （monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）通過活化的NF-κB上調，從而提升活化蛋白-1 （activated protein-1，AP-1）和促炎細胞因子的轉錄［19］。此外，Kupffer細胞中過量的FFA會損害β氧化和線粒體的其他功能，導致線粒體的脂毒性，從而觸發NF-κB/JNK途徑、細胞因子和趨化因子的激活［18］，加劇肝臟炎癥反應。

2.2 HSC HSC也稱脂質細胞或脂肪儲存細胞，是居住在Disse空間的NPC，約占肝臟總細胞的8%。生理狀態下，HSC呈現靜止狀態，是機體儲備視黃醇的主要場所。研究［20］表明，視黃醇代謝與脂代謝密不可分。脂代謝異常可以通過細胞因子的作用刺激HSC的活化和增殖，特別是TGF-β1、TNF和脂質過氧化物等。HSC的活化會導致視黃醇以衍生物棕櫚醇或硬脂醇的形式進入循環，造成機體有毒脂質的不斷積累。并且HSC的活化，不僅能夠促進纖維化反應，而且還能夠誘導炎癥信號通路（如NF-κB和AP-1）的激活和促炎細胞因子（例如CCL5和CCL20）的釋放，通過細胞毒性損傷來加劇炎癥反應［21］。

2.3 LSEC LSEC是高度特化的內皮細胞，位于內臟脂肪組織和腸道血液與HSC和肝細胞之間的界面上。LSEC在人體內具有獨特的表型，不僅缺乏基底膜，且具無隔膜貫穿窗孔，這些窗孔為肝細胞和血液之間的大分子（包括脂質和脂蛋白）交換建立通道。在生理條件下，LSEC是血液和肝實質之間雙向脂質交換的主要調節因子，但在肝脂肪變性期間LSEC經歷了形態和功能變化［22］。體外研究表明，暴露在FFA的LSEC能過激活NF-κB和TLR信號通路，刺激促炎因子的產生，導致肝臟炎癥反應［23］。并且脂肪因子（包括TNF-α和IL-6）在門靜脈中的循環濃度增加，也有助于LSEC炎癥表型的獲得［24］。

3 脂毒性和肝細胞凋亡

肝細胞死亡作為肝損傷最常見的表現形式之一，不僅是NASH進展的重要驅動因素，也是脂肪毒性的終點結果［25］。其中，細胞凋亡和壞死是最廣泛認可的肝細胞死亡形式。眾所周知，脂代謝異常是NASH疾病進展的基礎。由脂毒性介導的細胞死亡被稱為脂毒性凋亡，涉及內源性和外源性兩種途徑。其中，內在凋亡途徑的激活與亞細胞功能障礙（ER應激，線粒體功能障礙和JNK激活等）密切相關，同樣該途徑也是Caspase介導的凋亡途徑啟動的重要原因。另一方面，外源性途徑主要涉及幾種外源性凋亡受體［死亡受體（death receptors，DR）、Fas受體和TNF相關的細胞凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）受體］激活。其中，脂肪變性的肝細胞對TRAIL受體或Fas介導的細胞死亡的敏感性增加［26］。

3.1 內源性凋亡途徑

3.1.1 ER應激 ER作為脂質合成和蛋白質折疊、成熟的主要部位，是NAFLD從脂肪變性進展為NASH的重要參與者［25］。ER作用于體內許多重要的細胞過程，包括蛋白質的合成、成熟、折疊和運輸，脂質合成以及鈣穩態的包裝和調節等。這些生理過程的改變，例如由于脂質超負荷，對ER造成“壓力”，會導致最初信號通路的激活，統稱為“未折疊的蛋白質反應（unfolded protein response， UPR）”。研究［27-28］表明，脂毒性是NASH背景下ER應激的重要驅動因素。UPR的長期激活將觸發導致細胞死亡的凋亡途徑。并且，ER膜的脂質飽和度可以獨立于未折疊的蛋白質激活UPR，支持脂質在ER應激反應中的直接作用［29］。

ER應激的三種主要下游介質是肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1， IRE1）/X盒結合蛋白1（X-box binding protein 1， XBP1）、蛋白激酶樣內質網激酶（protein kinase-like ER kinase， PERK）/真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α， eIF2α）和轉錄激活因子6 （activating transcription factor 6， ATF6），它們能夠調節促凋亡基因的表達［4］。其中，IRE1可以通過募集TNF受體相關因子2和激活JNK介導細胞凋亡。PERK介導的細胞凋亡涉及下游基因轉錄因子CAAT/增強子結合同源蛋白（enhancer-binding homologous protein，CHOP）的激活，而活化的ATF6能夠促進XBP1和CHOP的表達［29］。此外，CHOP又可通過凋亡相關基因p53上調凋亡調節因子，作用于線粒體，激活細胞死亡的線粒體途徑，導致肝細胞死亡。綜上所述，ER應激可通過CHOP激活或JNK信號傳導誘導肝細胞凋亡［30］。

3.1.2 線粒體功能障礙 線粒體作為脂毒性的重要靶標，具有串聯起內外兩種凋亡途徑的重要作用。研究［31］表明，線粒體功能受損是脂毒性推動NASH疾病進展的重要原因，主要體現在肝臟中脂質過氧化的增加和活性脂醛的產生。從廣義上講，脂質過氧化的后果是雙重的：產生下游反應分子，如α，β多不飽和脂醛，以及隨之而來的生物膜組織和結構的變化。根據脂質的不同，α，β不飽和脂醛過氧化通常會產生含醛的二次氧化產物，例如4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）、丙二醛和丙烯醛等［31］。其中，4-HNE是代謝性疾病中最常見的脂質過氧化物，能夠調節幾種對應激敏感的轉錄因子如AP-1、NF-κB和過氧化物酶體增殖物激活受體，或絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK），細胞周期調節劑和caspase等信號通路來誘導細胞凋亡［32］。另一方面，多不飽和脂肪酸氧化會造成膜流動性和通透性的變化導致線粒體膜損傷。其中，線粒體內膜的心磷脂的氧化是啟動線粒體凋亡的必要步驟。研究［31］表明，氧化后的心磷脂與細胞色素C的結合力降低，導致線粒體中的細胞色素C被釋放到細胞質中，在胞質中與凋亡酶激活因子1結合形成寡聚體，通過其氨基端和 procaspase-9的功能前區相互作用，激活caspase-3，啟動caspases介導的細胞凋亡。

3.1.3 JUN激活 JNK是屬于MAPK家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶。JNK信號通路的激活被認為是嚙齒動物和人類脂肪性肝炎中FFA誘導的肝細胞脂質凋亡的重要中樞介質。JNK共有三種亞型：JNK1、JNK2和JNK3。雖然肝細胞表達JNK1和JNK2，但飽和FFA誘導的NASH脂質凋亡似乎更依賴于JNK1亞型的表達。JNK上游在脂肪凋亡中的信號傳導涉及混合性譜系激酶3和糖原合成酶激酶-3等靶點。這些靶點的激活受許多因素的調節，其中包括TNF-α和FFA［33］等。研究［34］表明，JNK在激活凋亡信號傳導方面遵循兩種不同的途徑。在直接途徑中，一方面，JNK通過在直接抑制抗凋亡蛋白Bcl2活化，從而促進細胞凋亡；另一方面，激活后的JNK通過調節促凋亡蛋白Bid和Bax易位到線粒體并從內膜空間釋放細胞色素c，啟動由caspase-8依賴性的凋亡途徑。在間接途徑中，JNK易位到細胞核，磷酸化并反式激活氨基端激酶（c-Jun）。c-Jun的磷酸化導致AP-1的形成，上調了促凋亡基因如TNF-α、Fas-L和Bak的表達。盡管方式不同，但直接和間接途徑都將JNK作為中樞調節劑。

3.2 外源性凋亡受體激活 肝細胞脂質凋亡通常由質膜上的DR觸發。DR主要包括FAS、TNF受體1（TNFR1）、TRAIL受體1和2（也稱為DR4和DR5）。DR5在FFA誘導的肝細胞死亡中起主要作用［35］。在FFA刺激后，DR5在質膜上自我集聚并激活caspase-8，進而激活caspase-3和7的活化［36］，啟動細胞凋亡。同時，這一過程中caspase-8活化導致Bid切割為截短的產物（t）-Bid，從而將細胞外死亡信號與線粒體功能障礙聯系起來。此外，FFA刺激的DR5上調作用于外源性細胞死亡，還有助于釋放負責細胞間通訊的細胞外囊泡。而這些囊泡被認為是NASH發病機制的潛在因素［37］。

TNF-α作為一種多效性細胞因子，可誘導細胞增殖、炎癥反應和細胞死亡等多種生物效應。研究［38］表明，TNF-α介導的脂毒性肝損傷主要通過TNFR1信號傳導造成。TNF-α與TNFR1的結合導致了細胞質接頭蛋白和TNF受體相關因子2或受體相互作用蛋白1蛋白質復合物的形成，隨后激活MAPK和NF-κB信號途徑，誘導肝臟炎癥反應。此外，TNF-α/TNFR1復合物還可以與接頭蛋白FAS相關死亡域蛋白相互作用，從而導致caspase-8的募集和激活。而活化的caspase-8激活下游效應靶點，啟動凋亡信號的傳導，誘導細胞死亡［26］。

4 小結和展望

綜上所述，在NASH的多因素發病機制研究中，脂毒性在誘導肝臟炎癥和肝細胞凋亡方面均具有關鍵作用。它可以通過有毒脂質的異常堆積激活肝臟NPC，促進炎癥因子（TNF-α、IL-6和TGF-β1）的釋放和炎癥通路（NF-κB和JNK）的激活，從而導致肝臟炎癥。此外，脂毒性還通過內源性（ER應激、線粒體功能障礙和JNK）和外源性（DR5和TNFR1）兩個途徑激活caspase介導的凋亡信號傳導，誘導細胞死亡。此次研究詳細的闡述了脂毒性對NASH疾病中炎癥和肝細胞凋亡的具體作用機制，不僅為進一步的實驗室研究提供了理論基礎，還為NASH的臨床診斷和治療提供了新思路。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：郅果果負責撰寫論文；穆杰、邵冰杰負責查閱，歸納文獻；王東負責指導撰寫，修改論文。

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收稿日期：

2022-10-22；錄用日期：2022-11-29

本文編輯：王瑩

引證本文：

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