腦乳酸水平與肝性腦病的關系

劉玉琴 陳密 唐蘭燕 周麗智 黃鑫 張磐

摘要：

肝性腦病（HE）是肝硬化患者常見的并發癥，也是肝硬化患者死亡的獨立危險因素。腦乳酸水平與HE的進展及嚴重程度相關，對于腦乳酸水平的研究有助于進一步解釋HE的發病機制。本文通過總結腦乳酸代謝過程、腦乳酸水平與HE的關系、HE潛在治療靶點，為臨床醫生進一步系統地評估HE患者的病情進展、治療效果及預后情況提供一定的參考依據，旨在減輕患者醫藥負擔，改善HE患者預后。

關鍵詞：

肝性腦病； 乳酸； 血腦屏障； 腦水腫

基金項目：湖南省自然科學基金面上項目? （2020JJ4862）

Research advances in brain lactate level and hepatic encephalopathy

LIU Yuqin， CHEN Mi， TANG Lanyan， ZHOU Lizhi， HUANG Xin， ZHANG Pan. （Department of Infectious Diseases， The Third Xiangya Hospital of Central South University， Changsha 410000， China）

Corresponding author：

ZHANG Pan， zhangp2017@163.com （ORCID：0000-0001-8778-4079）

Abstract：

Hepatic encephalopathy （HE） is a common complication and an independent risk factor for death in patients with liver cirrhosis. Brain lactate level is associated with the progression and severity of HE， and research on brain lactate level may help to further explain the pathogenesis of HE. This article summarizes the metabolic process of brain lactate， the association between brain lactate level and HE， and the potential therapeutic targets for HE and provides a reference for clinicians to further systematically evaluate the progression， treatment outcome， and prognosis of patients with HE， in order to reduce the medical burden of patients and improve the prognosis of patients with HE.

Key words：

Hepatic Encephalopathy； ?? Lactic Acid； ?????? Blood-Brain Barrier； Brain Edema

Research funding：

Natural Science Foundation of Hunan Province （2020JJ4862）

肝性腦病 （hepatic encephalopathy，HE） 是指急、慢性肝功能嚴重障礙或門-體分流異常引起的腦功能障礙，表現為輕重程度不同的神經或精神異常，如輕度認知障礙、明顯的定向障礙、意識模糊甚至昏迷［1］。近年來我國學者對HE包括輕微肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）的流行病學進行的多中心研究［2-3］顯示， 在住院的肝硬化患者中約40%有MHE;30%～45%的肝硬化患者和10%～50%的經頸靜脈肝內門-體分流術后患者發生過顯性HE。血液中的乳酸主要在肝臟中代謝，乳酸可以反映肝臟的氧代謝水平、微循環狀態和組織灌注情況［4］，而腦乳酸水平的增高與 HE 的進展和嚴重程度有關［5］。目前HE的發病機制中處于中心地位的學說是“氨中毒學說”，然而對于部分HE患者而言，以降氨為主的治療方案效果不佳， 進一步探究腦乳酸水平與HE的關系并探索HE的潛在治療靶點有助于更好地改善患者預后。

1 腦乳酸代謝

乳酸可通過組織中的氧化應激、丙酮酸無氧糖酵解［6］以及通過腎上腺素相關的肌膜 Na+/K+-ATP酶刺激產生［7］，并被煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性乳酸脫氫酶代謝為丙酮酸，隨后在線粒體中被氧化為二氧化碳和水，并生成ATP。靜息狀態下，乳酸主要由皮膚（25%）、肌肉（25%）、紅細胞（20%）、中樞神經系統（20%）和胃腸道（10%）產生［8］，而在劇烈運動期間，骨骼肌成為產生乳酸的主力軍。糖原是大腦重要的能量儲備物質，主要儲存在星形膠質細胞中，其主要的代謝產物并非葡萄糖，而是乳酸。研究發現兒茶酚胺類神經遞質能夠調節腦內葡萄糖的攝取、利用和糖酵解反應，腦內的去甲腎上腺素主要來自藍斑，Tang等［9］發現，腦內低水平的乳酸能刺激藍斑神經元增加細胞內Ca2+，提高放電率，釋放去甲腎上腺素，并介導糖原分解，從而為星形膠質細胞的激活提供能量。乳酸是腦能量代謝的重要組成部分，星形膠質細胞和神經元均可產生乳酸。“星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭”假說提出在神經元活動期間，星形膠質細胞通過突觸處攝取谷氨酸從而觸發有氧糖酵解并導致葡萄糖攝取和乳酸釋放，隨后乳酸轉運至神經元作為首選的能量來源［10］。外周乳酸和腦乳酸之間相互循環，相互影響，靜息時大腦呈凈產乳酸狀態，腦乳酸能向大腦提供7%的能量，此時腦內乳酸濃度略高于外周血乳酸濃度，在這種濃度差作用之下，腦乳酸可通過跨膜運輸到細胞外液間隙中，再通過間隙內的淋巴系統或微血管引流到血液中，從而進入到全身循環中參與代謝。而在運動和乳酸灌注時，外周血乳酸濃度升高，高于腦乳酸濃度，此時大腦會轉變成凈攝取乳酸狀態，外周血乳酸通過血腦屏障上的單羧酸轉運蛋白（monocarboxylate transporter，MCT）轉運進入中樞神經系統，腦乳酸濃度增高，腦細胞攝取乳酸增加同時也在清除外周血乳酸，此時腦乳酸可為大腦提供高達25%的能量，并且運動狀態下大腦對乳酸的清除可高達11%［11］。不同亞型的MCT與乳酸的結合力不同，高親和力的轉運體更容易在細胞內低濃度時攝取細胞外乳酸，低親和力的轉運體可運出乳酸降低胞內乳酸濃度［12］，正常生理情況下，腦乳酸維持著相對穩定的水平。

2 腦乳酸水平與HE的關系

2.1 腦乳酸水平與HE的相互作用機制

2.1.1 高血氨導致腦乳酸升高 HE發生的具體機制尚不明確，“氨中毒學說”是目前眾多假說中最為被廣泛接受的。氨通過介導細胞腫脹、炎癥刺激、氧化應激反應、線粒體功能障礙、干擾能量代謝、影響pH 值的變化和膜電位的改變等途徑發揮其有害作用［13］。氨抑制大腦皮層線粒體中的α-酮戊二酸脫氫酶、丙酮酸脫氫酶和異檸檬酸脫氫酶等三羧酸循環酶，影響三羧酸循環的運行速率以及隨后的電子傳輸鏈。由于丙酮酸脫氫酶被抑制，導致糖酵解產生的丙酮酸增加，然而增加的丙酮酸不能以乙酰輔酶 A 的形式進入三羧酸循環，被乳酸脫氫酶還原成乳酸，而在HE和高氨血癥患者中也發現乳酸水平增高［14］。原代培養的小鼠腦皮質星形膠質細胞經氨處理后檢測發現乳酸水平顯著增加，丙酮酸/乳酸比值降低［15］。 Lerchundi等［16］發現神經元以活動依賴性方式產生NH+4，生理水平的NH+4通過線粒體丙酮酸分流誘導星形膠質細胞快速產生和釋放乳酸，并且 NH+4還可將乳酸從星形膠質細胞轉移到神經元。星形膠質細胞是大腦內分布最廣泛的細胞，具有調節細胞外微環境、維持血腦屏障功能、影響神經興奮性等功能［17］，星形膠質細胞還在調節腦能量代謝中起關鍵作用，與大腦記憶形成、神經保護、抗氧化應激等功能有關［18］。研究［19］發現乳酸會導致培養的星形膠質細胞腫脹。高氨阻礙腦能量代謝，乳酸水平隨之升高，乳酸的蓄積導致細胞腫脹，是腦水腫的基礎。乳酸可導致與腦氨水平升高相關的一些細胞功能障礙［20］。當腦能量代謝障礙時，乳酸是神經元重要的供能物質，但大腦中乳酸水平過度增加與腦水腫的發展和顱內壓增高緊密相關。

2.1.2 炎癥促進腦乳酸水平升高 炎癥因子導致HE發生的機制仍舊未完全明確，有研究［21-22］發現，多種促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、內毒素等增多與HE的發生有關。 Manzhalii等［23］也發現炎性因子與HE的發生和嚴重程度緊密相關。失代償肝硬化患者因腸道通透性增加、菌群易位導致體內多種炎癥因子升高，繼發全身炎癥反應。感染是HE的誘因，一方面血腦屏障對炎癥刺激高度敏感，細胞因子和炎癥反應分子可損傷腦血管內皮細胞并破壞血腦屏障，導致血腦屏障通透性升高，氨和炎性介質更易進入大腦，激活中樞神經炎癥，誘發HE［24］；另一方面炎癥反應導致氧耗增加，缺氧情況下乳酸生成增多，腦乳酸水平升高導致腦組織水腫和神經元功能障礙，進而影響大腦正常功能，最終導致HE發生［25］。抗感染治療降低炎癥反應可明顯改善HE患者的癥狀，Agusti等［26］通過對門腔分流術導致的HE大鼠進行抗炎治療，結果提示消除神經炎癥、降低炎癥因子的水平可以明顯改善小鼠的認知功能障礙，并幫助其恢復運動協調。此外，在炎癥過程中，先天免疫細胞會大量產生和分泌乳酸，而乳酸可調節免疫細胞的代謝，可起到負反饋信號的作用，以防止過度的炎癥反應［27］，這也可以解釋神經炎癥時促進腦乳酸水平進一步升高。

2.1.3 腦乳酸水平和血腦屏障的相互影響 腦內糖原的主要代謝產物為乳酸，有研究顯示乳酸可滲透通過血腦屏障［28］，也可經過不同的MCT 跨細胞膜轉運［29］，中樞神經系統中，MCT1在血管內皮細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞上均有表達，MCT2則主要分布在神經元細胞，在軸突及樹突中均有表達，而MCT4主要在星形膠質細胞上表達［30］。當血腦屏障破壞，通透性升高，動脈血乳酸水平可能會影響到腦乳酸水平，進一步導致腦水腫加重。在嚴重急性肝衰竭（ALF）和腦水腫患者中發現，腦微透析液（細胞外）乳酸濃度受動脈血乳酸濃度的影響［31］。其次，多種證據表明乳酸會影響血腦屏障的發育、成熟，以及結構和功能的完整性。大腦中的內皮細胞或星形膠質細胞產生的乳酸可通過MCT轉運到細胞外基質，并可能通過特定的乳酸受體作用于相鄰細胞。星形膠質細胞中的活性糖酵解是支持神經元活動和血管生成所必需的，而內皮細胞能調節腦細胞對乳酸的利用度以及乳酸通過血腦屏障的雙向轉運［32］。當腦乳酸水平增高導致血腦屏障系統發生障礙，會增加乳酸和一些毒性物質的進入，引起中樞神經系統細胞的死亡，進一步加重神經系統功能障礙，最終導致HE的發生。

現將腦乳酸水平與HE的相互作用機制進行總結，見圖1。

2.2 腦乳酸水平與HE的進展和嚴重程度相關 正常生理條件下，腦乳酸有多種生物學功能［33］：（1）參與腦能量代謝，在葡萄糖供能異常時，乳酸是腦內重要的能量補充物質；（2）乳酸在星形膠質細胞和神經元之間的信號傳遞對長期記憶的形成有重要作用［34］；（3）參與腦內pH及呼吸功能調節［35］；（4）參與腦血管張力調節［36］；（5）參與體液平衡調節［37］；（6）作為一個信號分子，參與中樞神經系統的腦能量代謝、神經遞質傳遞，以及神經血管偶聯等活動信號傳遞［38］等。當病理情況下，腦乳酸水平升高，上述的生物學功能障礙可能會影響大腦正常運轉。有研究［39］發現乳酸是慢加急性肝衰竭患者預后的獨立危險因素，與HE存在相關性。ALF時，HE和高氨血癥患者血液及大腦的乳酸水平均升高［40］。肝病患者乳酸升高一方面與肝臟受損對乳酸清除減少、肝細胞壞死釋放乳酸增加相關，另一方面可能與有效循環血量減少、微循環功能障礙、能量代謝障礙有關［41］。乳酸是無氧糖酵解的產物，也是參與神經元能量代謝的底物，由于糖酵解活性增加或腦組織能量衰竭，腦乳酸水平增加，可滲透性誘導腦內入水量增加，從而導致腦水腫，甚至顱內高壓，而腦水腫是HE 的神經病理學特征，腦乳酸的增多可能會誘導HE的發生。Wang等［33］發現乳酸水平升高會刺激海馬神經干細胞激活，損害新生神經元的終末分化，最終導致海馬神經干細胞耗竭及認知受損，并且研究還發現破壞大腦內皮細胞中的MCT1 基因后，乳酸轉運受限，蓄積在腦內，阻礙海馬神經的發生以及導致認知功能受損，進一步證實維持腦乳酸穩態有助于成人海馬神經的發生和保持正常的認知功能。腦乳酸的增加與 HE 的進展和嚴重程度有關。Chatauret等［42］發現在ALF 的大鼠和豬的腦中檢測到細胞外乳酸水平與腦水腫嚴重程度平行增加。Bosoi等［43］研究證明，在患有腦水腫和 MHE 的肝硬化大鼠模型中，腦乳酸增加才是腦水腫發病機制的關鍵因素。Dienel［44］發現干預性高劑量注射乳酸可導致cAMP介導的神經元功能下調，抑制神經元放電，并影響星形膠質細胞和神經元的氧化還原和代謝。腦內乳酸蓄積，誘導腦細胞腫脹，干擾神經細胞的正常能量代謝，導致神經元功能障礙，促進HE的發生，并且隨著乳酸生成增加，HE的程度越嚴重，維持腦乳酸的動態平衡對改善HE至關重要。

3 腦乳酸可能是治療HE的潛在靶點

在暴發性肝功能衰竭患者中，腦乳酸水平的增加與顱內壓升高相關，而治療性干預措施，如低溫、白蛋白透析，可減少腦乳酸的水平以及腦水腫的程度，從而影響HE的進展［45］。實驗發現亞低溫可以選擇性地阻止ALF大鼠額葉皮層能量和葡萄糖代謝的改變，降低氧耗，防止腦乳酸水平增高，可延緩腦水腫和腦病的發作［42］。二氯乙酸 （DCA） 可刺激體內丙酮酸氧化，降低血漿乳酸濃度，并緩解細胞內酸中毒，研究發現DCA安全有效地減弱了原位肝移植期間的乳酸堆積并緩解酸中毒［46］。在患有腦水腫和 MHE 的膽管結扎致肝硬化的大鼠模型中也發現，用DCA 治療的大鼠的腦水腫和腦乳酸減少，腦乳酸增加是慢性肝病腦水腫發病機制的關鍵［43］。腦乳酸可通過跨膜轉運、淋巴系統引流入血液循環中，腦乳酸和動脈血乳酸之間相關影響，改善大腦的缺血缺氧狀態，減少腦乳酸的生成，或許是治療HE 的一個新的潛在靶點。

4 小結

HE是導致肝硬化患者住院和反復再入院的最常見并發癥，與肝病的其他并發癥相比，HE占用了更多的醫療資源，并且HE的相關醫療保健負擔較重。HE的發生是多種因素作用的結果，而其中腦乳酸水平與HE的進展過程密切相關。乳酸不僅是評估肝病患者預后的良好預測指標，而且在中樞神經系統的代謝及生物學功能中發揮著舉足輕重的作用。腦乳酸的增加是腦水腫發病機制的關鍵因素，并且與 HE 的進展和嚴重程度相關，但是腦乳酸在HE中的具體機制尚未明確，針對于乳酸的治療仍處于探索階段，改善大腦缺血缺氧的狀態，減少乳酸生成可能是治療 HE 的一個新的潛在靶點。進一步探究腦乳酸水平與HE的內在聯系，對進一步解釋HE的作用機制及臨床治療和預防HE有著重要意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉玉琴負責選題，收集分析資料，撰寫文章；陳密、唐蘭燕、周麗智、黃鑫參與收集資料，修改論文；張磐擬定寫作方向和思路，指導文章撰寫，提供修改意見并最終定稿。

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收稿日期：

2022-09-25；錄用日期：2022-11-14

本文編輯：王亞南

引證本文：

LIU YQ， CHEN M， TANG LY， et al.

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