微波消融聯合全身化療治療復發性肝內膽管癌的有效性與安全性分析

魏春 劉宇 李波 蔣鷗

摘要：

目的 探討微波消融（MWA）聯合化療與單獨MWA治療復發性肝內膽管癌（RICC）的有效性和安全性。方法 采用回顧性隊列研究方法。選取2014年1月—2021年3月內江市第二人民醫院及西南醫科大學附屬醫院接受MWA+化療和單獨MWA的RICC患者，收集入組患者的臨床病理資料。計量資料兩組間比較采用成組t檢驗，計數資料兩組間比較采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗。釆用Kaplan-Meier法計算無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。使用Log-rank檢驗方法比較生存差異。應用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析生存預后的危險因素。結果 共篩選到106例RICC患者，其中MWA+化療組55例，MWA組51例。至隨訪截止，MWA+化療組的中位PFS為15.0個月（95%CI：14.5～15.5），MWA組中位PFS為13.4個月（95%CI：11.6～15.2），兩組差異有統計學意義（χ2=9.624，P=0.002）。MWA+化療組的中位OS為21.0個月（95%CI：20.0～21.8），MWA組中位OS為18.0個月（95%CI：16.3～19.7），兩組差異有統計學意義（χ2=12.784，P＜0.001）。Cox回歸分析顯示，腫瘤直徑（HR=0.425，95%CI：0.208～0.868，P=0.019;HR=0.299，95%CI：0.121～0.739，P=0.009）、復發時間（HR=7.064，95%CI：3.612～13.618，P＜0.001;HR=2.341，95%CI：1.072～5.113，P=0.033）及聯合化療（HR=0.138，95%CI：0.069～0.276，P＜0.001;HR=0.175，95%CI：0.081～0.380，P＜0.001）是RICC患者PFS和OS的獨立影響因素。兩組常見不良反應中，除血液學毒性發生率（χ2=12.524，P＜0.001）外，其余不良反應發生率差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。結論與單獨MWA相比，MWA+化療可以改善RICC的預后，延長其PFS和OS，且副反應安全可控。腫瘤直徑＞5 cm、復發時間＜1年、未聯合全身化療的患者預后不良。

關鍵詞：

膽管上皮癌； 消融技術； 藥物療法

基金項目：

國家科技重大專項（2018ZX09303-014）； 四川省衛健委課題（18PJ194）

Efficacy and safety of microwave ablation combined with systemic chemotherapy in treatment of recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma

WEI Chun1a， LIU Yu2， LI Bo1b， JIANG Ou1a，2. （1. a. Department of Oncology， b. Department of Hepatobiliary Surgery， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Luzhou， Sichuan 646000， China; 2. Fourth Department of Oncology， The Second Peoples Hospital of Neijiang， Neijiang， Sichuan 641000， China）

Corresponding author：

JIANG Ou，? jiangou866@163.com （ORCID：0000-0002-6615-8068）

Abstract：

Objective To investigate the efficacy and safety of microwave ablation （MWA） combined with chemotherapy versus MWA alone in the treatment of recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma （RICC）. Methods A retrospective cohort study was conducted among the patients with RICC who received MWA+chemotherapy or MWA in The Second Peoples Hospital of Neijiang and The Affiliated Hospital of Southwest Medical University from January 2014 to March 2021， and their clinicopathological data were collected. The independent samples t-test was used for comparison of continuous data， and the chi-square test and the Fishers exact test were used for comparison of categorical data. The Kaplan-Meier method was used to calculate progression-free survival （PFS） and overall survival （OS）， and the Log-rank test was used for comparison of survival differences. Univariate and multivariate Cox proportional-hazards regression model analyses were used to investigate the risk factors for survival and prognosis. Results A total of 106 patients with RIC were enrolled， among whom there were 55 patients in the MWA+chemotherapy group and 51 in the MWA group. By the end of follow-up， the MWA+chemotherapy group had a median PFS of 15.0 months （95% confidence interval ［CI］： 14.5-15.5）， and the MWA group had a median PFS of 13.4 months （95%CI： 11.6-15.2）， with a significant difference between the two groups （χ2=9.624， P=0.002）. The MWA+chemotherapy group had a median OS of 21.0 months （95%CI： 20.0-21.8）， and the MWA group had a median OS of 18.0 months （95%CI： 16.3-19.7）， with a significant difference between the two groups （χ2=12.784， P＜0.001）. The Cox regression analysis showed that tumor diameter （PFS： hazard ratio ［HR］=0.425， 95%CI： 0.208-0.868， P=0.019; OS： HR=0.299， 95%CI： 0.121-0.739， P=0.009）， time to recurrence （PFS： HR=7.064， 95%CI： 3.612-13.618， P＜0.001; OS： HR=2.341， 95%CI： 1.072-5.113， P=0.033）， and combined chemotherapy （PFS： HR=0.138， 95%CI： 0.069-0.276， P＜0.001; OS： HR=0.175， 95%CI： 0.081-0.380， P＜0.001） were independent influencing factors for PFS and OS in patients with RICC. As for the common adverse reactions， there were no significant differences in the incidence rates of all adverse reactions except hematological toxicity （χ2=12.524， P＜0.001）. Conclusion Compared with MWA alone， MWA combined with chemotherapy can improve the prognosis of RICC and prolong PFS and OS， with safe and controllable side effects. Patients with tumor diameter ＞5 cm， time to recurrence ＜1 year， and absence of systemic chemotherapy tend to have a poor prognosis.

Key words：Cholangiocarcinoma;? ??? Ablation Techniques; ??? ?Drug Therapy

Research funding：Major National Science and Technology Projects （2018zx09303-014）; Sichuan Provincial Health Commission（18PJ194）

肝內膽管癌 （intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC） 是起源于肝內膽管上皮細胞的一種惡性腫瘤，占原發性肝癌的5%～10%，其發病率正逐步上升［1］。近年來，ICC的系統治療取得了巨大的進展［2］，但根治性手術切除仍然是其主要治療方式［3］。由于ICC的高度侵襲性，多數患者在術后1～2年內出現腫瘤復發，導致ICC行根治性肝切除術后的5年生存率僅為20%～40%［4-5］。盡管再次切除（repeat resection，RR）能夠延長患者的總生存期（overall survival，OS）［6］，但受限于殘肝體積不足和多灶性復發等因素［7］，僅有極少部分患者可獲得再次手術的機會。圖像引導的熱消融是復發性ICC（recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma，RICC）的另一種治療方式，而微波消融（microwave ablation，MWA）因其對實體腫瘤優異的治療效果而被廣泛報道［8-9］，具有瘤內溫度更高、消融面積更大、操作時間更短等優勢。有研究［10］報道，與RR相比較，MWA可獲得類似的療效且并發癥更少。然而僅接受局部治療的RICC患者，超過50%在1年內出現再次復發［11］。而系統治療的聯合可能有助于進一步加強局部治療的療效，從而獲得長期的生存［12］。

基于ABC-02 Ⅲ期臨床試驗的里程碑結果，順鉑和吉西他濱的化療方案成為不可切除和晚期ICC的標準一線治療方案［13］。化療作為術后輔助治療也可改善部分ICC患者的預后［14］。對于RICC患者而言，化療是一種潛在獲益的治療方式［11］。然而，目前少有關于MWA聯合化療和單獨MWA對于RICC療效比較的研究，本研究旨在闡明兩種治療方案的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2021年3月在內江市第二人民醫院及西南醫科大學附屬醫院接受根治性肝切除術的ICC患者213例。對RICC的治療原則如下：入院后經多學科會診制定治療策略，對全身情況良好，Child-Pugh A或B級，孤立、少結節（2～3個結節）復發或腫瘤局限，預計再次根治術后殘肝體積超過標準肝體積40%的患者推薦RR；對不能耐受手術，復發病灶數≤3個，腫瘤最大直徑≤5 cm的患者推薦MWA或MWA聯合化療，對腫瘤最大直徑＞5 cm或富血供腫瘤患者推薦聯合TACE治療。具體治療取決于患者的肝功能狀態、全身狀況、腫瘤相關情況等，并且在實施前征求患者和家屬的知情同意。納入標準：（1）根治性肝切除術后首次肝內復發；（2）腫瘤個數≤3個；（3）無大血管侵犯或肝外轉移；（4） Child-Pugh A或B級；（5）東部腫瘤協作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）評分為0～1分，預期生存期＞3個月。排除標準：（1）反復復發的ICC； （2） 嚴重的內科合并癥，包括心、肺、腎功能障礙；（3）有嚴重的凝血障礙（即凝血酶原時間＞25 s，凝血酶原活性＜40%，血小板計數＜50×109/L）；（4）活動性嚴重感染。最終，共有106例接受了MWA或MWA+化療的RICC患者被納入本研究。

收集入組患者臨床病理學資料：年齡、性別、并發癥、肝硬化、乙型肝炎標志物、肝功能Child-Pugh分級、復發腫瘤直徑、復發腫瘤數量、分化程度（以第一次切除時病理分化為準）和實驗室檢查（以首次復發后查血結果為準）、治療方式、再次復發或轉移的日期，以及最后一次隨訪的日期和狀態。

1.2 治療方法

1.2.1 MWA 治療前患者行增強CT/MRI，通過超聲或CT選擇合適的穿刺路徑，將一次性微波消融針插入肝臟中，并在超聲或CT引導下放置到指定腫瘤部位。功率設置為50 W，消融時間約5 min。當腫瘤位于距皮膚表面不超過5 mm或鄰近腸、膽囊或其他重要組織時，進行水分離。術畢退針過程中消融針道。術后發現有腫瘤殘留時，再次消融。

1.2.2 化療 患者在行MWA后的2周內開始化療。以吉西他濱為基礎的化療方案33例，其中吉西他濱聯合順鉑14例（1～4周期），吉西他濱聯合奧沙利鉑6例（2～4周期），吉西他濱聯合替吉奧7例（1～4周期），吉西他濱單藥化療6例（3～4周期）。其余治療方案包括，替吉奧單藥化療10例（3～6周期），卡培他濱單藥化療12例（2～8周期）。化療劑量參照相關指南推薦，根據患者一般情況及耐受性進行適量調整［1５］。

1.3 隨訪 隨訪截止時間為 2022年6月。復查方式：胸腹盆CT或腹部MRI掃描。隨訪方式及時間與既往研究類似［16］，患者在治療結束后前1～3年每3～4個月進行一次復查，3年后每6個月進行一次復查。根據實體瘤療效評價標準1.1版［17］對患者進行腫瘤評價。研究終點為患者的OS和無進展生存期（progression free survival，PFS）。PFS為從接受MWA開始，到觀察到腫瘤進展的時間或最后一次隨訪日期（未發現復發或丟失）。OS為手術后日期至死亡日期（未達到終點者，計算至末次隨訪日期）。對于再次復發患者，根據患者不同復發模式，體能狀況及肝功能狀態制定后續治療方式。

1.4 統計學方法 采用IBM SPSS 26.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗，計數資料兩組間比較采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗。釆用Kaplan-Meier法計算PFS和OS。使用Log-rank檢驗比較生存差異。應用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析生存預后的危險因素。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入106例患者，MWA+全身化療組55例，MWA組51例，其中76例男性和30例女性，入組患者的中位年齡為54歲。兩組基線資料比較均無顯著差異（P值均＞0.05）（表1）。

2.2 生存情況 中位隨訪時間為16.0個月。截止隨訪結束，共有44例（41.5%）患者死亡，其中MWA+全身化療組26例（24.5%），MWA組共有18例（17.0%），無治療相關的死亡。44例死亡患者中35例（33.0%）因肝衰竭死亡，6例（5.7%）因多器官功能衰竭死亡，2例（1.9%）因消化道出血死亡，1例（0.9%）因膿毒血癥死亡。

MWA+化療組的中位PFS為15.0個月（95%CI：14.5～15.5），MWA組中位PFS為13.4個月（95%CI：11.6～15.2），兩組差異有統計學意義（χ2=9.624，P=0.002）（圖1）。MWA+全身化療組的中位OS為21.0個月（95%CI：20.0～21.8），MWA組中位OS為18.0個月（95%CI：16.3～19.7），兩組差異有統計學意義（χ2=12.784，P＜0.001）（圖2）。

2.3 預后影響因素分析 單因素分析結果顯示TBil、Alb、CA19-9水平、腫瘤直徑、分化程度、復發時間、聯合化療是RICC患者PFS的相關因素。將上述7個因素納入Cox多因素分析顯示，腫瘤直徑（HR=0.425，95%CI： 0.208～0.868，P=0.019）、復發時間（HR=7.064，95%CI： 3.612～13.618，P＜0.001）以及聯合化療（HR=0.138，95%CI： 0.069～0.276，P＜0.001）是RICC患者PFS的獨立影響因素（表2）。

以OS為作為生存預后的結局指標，單因素分析結果顯示，CA19-9水平、腫瘤直徑、分化程度、復發時間、聯合化療是RICC患者OS的相關因素。將上述5個變量納入Cox多因素分析后顯示，腫瘤直徑（HR=0.299，95%CI： 0.121～0.739，P=0.009）、復發時間（HR=2.341，95%CI： 1.072～5.113，P=0.033）以及聯合化療（HR=0.175，95%CI： 0.081～0.380，P＜0.001）是RICC患者OS的獨立影響因素（表3）。

2.4 不良反應 兩組常見不良事件包括：血液學毒性、乏力、胃腸道反應、疼痛、肝功能異常、發熱。其中，血液學毒性發生率差異具有統計學意義（χ2=12.524，P＜0.05），經過藥物減量和對癥處理后好轉。其余常見不良反應發生率差異無統計學意義（P值均＞0.05）（表4）。MWA+全身化療組與MWA組發生3級及以上不良事件的概率分別為14.5%和7.8%，差異無統計學意義（P=0.277）。

3 討論

ICC術后易出現局部復發和淋巴道轉移， 5年復發率超過70%， 其中大部分患者在術后1年內復發［18］。RICC的最佳治療方法尚無定論，研究者進行了多種治療方式的嘗試，包括化療、放療、RR、熱消融和經肝動脈化療栓塞術等［19］。歐洲肝病學會關于ICC管理指南建議，肝內復發的情況下可以選擇RR或者熱消融治療［10］。然而RR的實施不僅對外科技術提出了一定的挑戰，也需要對患者殘肝體積、腫瘤負荷、腫瘤位置進行嚴格篩選［20］。

MWA因其良好的安全性及有效性，已開展應用于RICC的治療［21］。Xu等［10］納入分析了121例RICC患者，MWA和RR后的5年生存率分別為

23.7%和21.8%，3年無復發生存率分別為33.1%和30.6%，但MWA組的術后并發癥明顯低于RR組。然而作為局部治療手段，MWA仍表現出一定的不足：對于腫瘤較大以及多腫瘤病灶可能消融不徹底，消融后邊緣復發［22］。2019版美國臨床腫瘤學會指南提出，系統性化療與其他多種治療方式聯用可能是RICC潛在的治療策略［23］。Yuan等［12］研究顯示，接受系統聯合局部治療的RICC患者生存期高于僅接受單獨局部治療的患者，然而其中聯合化療患者僅有3例，需要進一步的探索分析其對預后的影響。

本研究結果顯示，在MWA的基礎上加用全身化療不僅可以改善患者的PFS（15.0個月 vs 13.4個月），還可以明顯延長患者的OS（21.0個月 vs 18.0個月）。在MWA的基礎上聯合化療與RICC患者的PFS（HR=0.255，95%CI：0.138～0.472，P＜0.001）和OS（HR=0.208，95%CI：0.098～0.439，P＜0.001）呈正相關，因此可見聯合治療對生存改善更有益。與單獨MWA治療相比，其3級及以上不良事件的發生率未見顯著差異，常見不良反應中僅有血液學毒性發生率明顯增加，但通過藥物減量和對癥治療后均可使癥狀得到緩解，表明聯合治療副反應相對可控。

值得關注的是，多因素分析結果顯示，腫瘤直徑、復發時間以及聯合化療同時是PFS和OS的獨立影響因素。復發時間＜1年與患者腫瘤生物學行為具有更強的侵襲性相關，往往復發病灶在首次手術前或術中可能已發生肝內微小轉移或切緣癌殘留，這類患者對多種治療的反應較差［7］。Diaz-Gonzlez等［24］的一項單中心的研究結果顯示，腫瘤數量是決定經MWA治療后ICC患者OS的獨立危險因素。在本研究中，對于RICC患者，腫瘤數量與PFS和OS沒有顯著相關性，這可能是由原發性ICC和RICC的腫瘤異質性所致。消融的療效取決于完全消融率，而腫瘤直徑決定了能否完全消融。對于直徑＜3 cm的ICC，局部消融已經可以獲得與二次手術相當的療效［25］。但當腫瘤直徑較大（＞5 cm）時，單獨消融的療效并不肯定［26］。本研究結果也提示了腫瘤直徑＞5 cm時預后不良，這可能是未達到完全消融所致。另外，本研究中聯合TACE與預后無顯著相關性，分析原因可能是ICC多為乏血供腫瘤，傳統的TACE治療效果往往差強人意［27］。近年來，國內有相關研究報道采用直徑較小（100～300 μm）的Calli Spheres載藥微球治療乏血供肝腫瘤能獲得較好的療效，其加載的多種化療藥物能持續有效殺傷腫瘤細胞［28］。這也為治療腫瘤直徑較大、乏血供的RICC提供了新的治療思路。

系統性化療能夠通過殺滅殘留腫瘤細胞以及微轉移灶而改善患者的預后［29］，但目前指南中暫無關于RICC標準的化療方案，往往借鑒于晚期ICC的化療方案，包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧、奧沙利鉑、順鉑等單藥或聯合治療。基于BILCAP試驗結論，卡培他濱被推薦作為ICC切除后的首選化療藥物［2］。一項多中心的臨床試驗［30］結果顯示，術后接受吉西他濱聯合順鉑化療的ICC患者預后優于觀察組的患者，另一項研究［31］指出吉西他濱聯合奧沙利鉑方案作為ICC術后輔助治療并未顯示出臨床獲益，然而對于術后淋巴結陽性和切緣陽性的高危患者仍然推薦術后化療［32］。

本研究仍然存在局限性：首先，這是一項回顧性研究，樣本量較少，存在選擇性偏倚以及非隨機性的缺點。其次，入組患者隨訪過程中存在再次肝內復發以及肝外轉移的患者，后續采取的不同治療方式對生存預后可能產生不同的影響。未來仍需要多中心前瞻性隨機對照試驗進行驗證。

綜上所述，本研究結果顯示，與單獨MWA相比，MWA+化療可以改善RICC的預后，延長其PFS和OS，且副反應安全可控。腫瘤直徑＞5 cm、復發時間＜1年、未聯合全身化療的患者預后不良。

倫理學聲明：本研究方案于2022年4月11日經由內江市第二人民醫院倫理委員會審批，批號：2022-0403。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：魏春、劉宇負責起草及撰寫文章；魏春負責數據收集、統計與隨訪；蔣鷗負責指導思路；李波、蔣鷗負責修改文章并最終定稿。

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收稿日期：

2022-11-03；錄用日期：2022-12-18

本文編輯：王亞南

引證本文：

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