LPL基因變異導致的嬰兒家族性高乳糜微粒血癥合并腎臟錯構瘤1例報告

陳欣濤 方微園 龔曉妍 林瓊 陸怡

關鍵詞：脂蛋白脂酶缺乏癥Ⅰ型； 高甘油三酯血癥； 腎臟錯構瘤

基金項目：國家重點研發(fā)計劃（2021YFC 2700800）

Infantile familial chylomicronemia syndrome caused by LPL gene variants coexisting with renal hamartoma： A case report

CHEN Xintao1a，2， FANG Weiyuan1a， GONG Xiaoyan1b， LIN Qiong2， LU Yi1a. （1. a.The Center for Pediatric Liver Diseases， b. Department of Clinical Nutrition， Childrens Hospital of Fudan University， Shanghai 201102， China; 2. Department of Gastroenterology， Wuxi Childrens Hospital， Wuxi， Jiangsu 214023， China）

Corresponding author：

LU Yi， luyi@fudan.edu.cn （ORCID：0000-0002-3311-4501）

Key words：

Hyperlipoproteinemia Type I；? Hypertriglyceridemia；? Renal Hamartoma

Research funding：National Key Research and Development Program of China（2021YFC 2700800）

1 病例資料

患兒男性，4月齡+20天，因“發(fā)現(xiàn)血脂異常8天”于2021年3月收治復旦大學附屬兒科醫(yī)院肝病科。患兒8天前因“發(fā)熱、咳嗽半天”于當?shù)蒯t(yī)院就診，生化檢查發(fā)現(xiàn)血漿甘油三酯（TG）78.3 mmol/L（0～1.7 mmol/L），總膽固醇（TC） 9.0 mmol/L（0～5.18 mmol/L），病因未明。患兒既往無反復哭鬧、惡心嘔吐、腹脹、皮膚黃色瘤等表現(xiàn)。患兒為第2胎第2產(chǎn)，疤痕子宮足月剖宮產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量3.25 kg，生后無缺氧窒息史，母乳喂養(yǎng)，尚未添加輔食;生長發(fā)育同同齡正常嬰兒。第1胎第1產(chǎn)為3歲哥哥，體健;父母體健；非近親結婚，血脂水平及肝功能均未見異常;無脂肪肝、胰腺炎、冠心病等家族史。入院時查體：身長65 cm，體質(zhì)量8.5 kg，無特殊面容，腹部稍膨隆，肝肋下2 cm，劍突下1 cm，質(zhì)地軟，脾肋下 4 cm，質(zhì)地中等，四肢無畸形，肌力肌張力未見異常。

輔助檢查：空腹3 h抽取靜脈血靜置后試管上層可見顯著乳白色分層，查生化示TG 126.5 mmol/L，TC 10.2 mmol/L，高密度脂蛋白0.12 mmol/L（1.03～1.55 mmol/L），低密度脂蛋白5.85? mmol/L（1.89～4.21 mmol/L），游離脂肪酸 631 μmol/L（172～586 μmol/L），脂蛋白a 30.6 mg/dL（0～30 mg/dL），載脂蛋白A1 0.54 g/L（1.0～1.6 g/L），載脂蛋白B 1.15 g/L（0.1～1.1 g/L），淀粉酶35 U/L（40～132 U/L），脂肪酶27? U/L（0～60 U/L），葡萄糖4.2 mmol/L（3.9～6.1 mmol/L）;肝功能、腎功能、肌酶、電解質(zhì)、血乳酸、血尿串聯(lián)質(zhì)譜、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇均未見明顯異常。

腹部超聲檢查示：脾臟腫大伴雙腎多發(fā)實質(zhì)性占位。腹部增強磁共振示：肝臟形態(tài)可，肝內(nèi)未見明顯異常信號影。雙腎內(nèi)見多發(fā)小圓形T2WI高低混雜信號、T1WI等低信號影，增強后呈相對低信號，直徑3.0～4.8 mm，T2WI高信號影抑脂后信號明顯減低;另右腎見斑片狀T2WI混雜信號灶，橫截面約14.1 mm×9.4 mm，增強后強化不明顯;考慮雙腎錯構瘤可能性大。心超、心電圖均未見顯著異常。眼科會診眼底未見異常。

全外顯子基因組測序結果提示LPL基因（NM_000237）5號外顯子存在經(jīng)典剪切變異c.775+1G＞A（圖1），來源于母親，還提示存在父源LPL基因大片段雜合缺失。再次征得監(jiān)護人知情同意后對其一家三口血液標本行實時熒光定量PCR檢測，結果示患兒及父親存在LPL基因8號及9號外顯子缺失（圖2）。

2個變異均未在HGMD數(shù)據(jù)庫中報道，在ESP數(shù)據(jù)庫、千人數(shù)據(jù)庫、EXAC數(shù)據(jù)庫正常對照人群中亦未見報道。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會基因變異解讀指南：c.775+1G＞A （PVS1+PM2+PM3+PP4），外顯子8/9缺失（PVS1+PM2+PM3+PP4），2個變異評級均為致病性變異（基因測序方法及解讀方法見文獻［1-2］）。患兒2個LPL基因新發(fā)變異與TG極重度升高的臨床表現(xiàn)相符合，是導致其高甘油三酯血癥的遺傳基礎。

肝病科及營養(yǎng)科醫(yī)生協(xié)同治療該患兒，予以低脂飲食，先后予以脫脂奶粉，去脂肪母乳，富中鏈脂肪酸配方奶，去脂米粉，低脂純瘦葷菜輔食、中鏈脂肪酸為烹飪食用油等低脂方式喂養(yǎng)，并補充脂溶性維生素;期間監(jiān)測TG水平波動于5.4～24.3 mmol/L，且發(fā)現(xiàn)其水平受飲食影響大，囑家屬依從性加強，后隨訪多次TG水平波動于1.8～4.3 mmol/L，生長運動發(fā)育佳，同正常同齡兒童。雙腎多發(fā)實質(zhì)性占位予以隨訪，多次復查腹部超聲，占位大小和性質(zhì)同前，無進一步進展和惡化。

2 討論

LPL基因位于第8染色體p22，長度約30 kb，包含10個外顯子和9個內(nèi)含子，編碼包含475個氨基酸的蛋白質(zhì)，即脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）。LPL是脂肪酶家族中一員，主要在脂肪組織、心肌和骨骼肌實質(zhì)細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再被分泌、轉運到

血管內(nèi)皮細胞腔面，與血液循環(huán)中富含TG脂蛋白（如乳糜微粒和極低密度脂蛋白）直接接觸，將其包含的TG分解產(chǎn)生游離脂肪酸，為各個組織供能，是脂質(zhì)代謝

途徑中的關鍵酶［3-4］。當LPL基因或與LPL功能相關的其他基因（APOC2、APOA5、LMF1和GPIHBP1）［5-8］發(fā)生變異時均可導致LPL缺乏或功能受損，使血循環(huán)中TG水解受阻，引起乳糜微粒大量堆積，血漿TG水平顯著升高（880 mg/dL或10 mmol/L）［9］，引發(fā)的一系列臨床癥狀被稱為家族性高乳糜微粒血癥（familial chylomicronemia syndrome，F(xiàn)CS）或脂蛋白脂肪酶缺乏癥，又稱Ⅰ型高脂蛋白血癥（OMIM 238600）［7，10］。其中，LPL基因變異占FCS病因90%以上，發(fā)病率約為1/1 000 000［11］，男女發(fā)病比率無明顯差異，可在任何年齡出現(xiàn)癥狀，但典型FCS常在兒童早期或青年期就出現(xiàn)臨床癥狀［7，11］。臨床表現(xiàn)包括反復發(fā)作的腹痛、胰腺炎、皮膚黃瘤、肝脾腫大和視網(wǎng)膜脂血癥，嚴重程度與乳糜微粒血癥嚴重程度相關，后者又與膳食中脂肪攝入量密切相關。反復發(fā)作性急性胰腺炎是FCS最嚴重的并發(fā)癥［11］，和其他胰腺炎相比，F(xiàn)CS因嚴重高甘油三酯血癥誘發(fā)的急性胰腺炎病情更嚴重、多器官衰竭、胰腺壞死和死亡的發(fā)生率更高［12］。

FCS血脂異常特點為血TG嚴重升高，TC升高，低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白正常或降低，部分病例報道低密度脂蛋白也可輕度升高;FCS可根據(jù)臨床表現(xiàn)、血TG顯著升高，結合LPL活性或基因分析結果確診。2017年歐洲臨床專家小組［13］提出FCS評分法用于FCS識別和診斷。本病例為嬰兒起病，TG極重度升高，多次復查空腹TG仍高，低脂飲食后TG可下降，伴脾腫大，無肥胖、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎臟疾病、肝臟疾病、藥物等繼發(fā)性高甘油三酯血癥高危因素，故首先考慮原發(fā)性高甘油三酯血癥可能性大。原發(fā)性高甘油三酯血癥（也稱遺傳性或家族性高甘油三酯血癥）通常由基因缺陷所致，多具有家族聚集性，呈常染色體隱性（autosomal recessive inheritance， AR）或顯性遺傳（autosomal dominant inheritance，AD），包括FCS（AR）、家族性高甘油三酯血癥（AD）、家族性混合型血脂異常（多基因AD）、家族性異常β脂蛋白血癥（AD/AR）［14］等。該患兒TG極重度升高，TC輕度升高，低密度脂蛋白膽固醇輕度升高或正常范圍，高密度脂蛋白膽固醇水平降低，且父母血脂水平均未見異常，故首先考慮FCS可能性大，全外顯子基因測序證實為LPL基因復合雜合變異導致的FCS。病程中患兒皮膚未見黃色瘤，眼底未見視網(wǎng)膜脂血癥，無急性胰腺炎等依據(jù)，考慮與確診時年齡尚小、臨床表現(xiàn)尚未呈現(xiàn)有關，對于其已知的遠期并發(fā)癥，仍需積極預防，需密切監(jiān)測和隨訪。

患兒腹部磁共振檢查提示腎臟多發(fā)占位，考慮錯構瘤可能性大。腎錯構瘤又稱為腎血管平滑肌脂肪瘤，是由異常增生的血管平滑肌及脂肪組織按不同比例構成的一種良性腫瘤［15］。目前認為是一種良性遺傳性疾病，發(fā)病原因可能與腫瘤樣本中X 染色體失活、染色體異常以及基因變異或基因雜合性缺失有關［16］，大約有50%腎錯構瘤發(fā)生在結節(jié)性硬化患者中，而后者由TSC1或TSC2基因變異所致［17-18］。該患兒全外顯子基因組測序未發(fā)現(xiàn)TSC1/TSC2基因致病性變異。在英文數(shù)據(jù)庫PubMed/Google Scholar和中文萬方/知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中搜索LPL基因變異所致FCS病例，復習相關文獻未發(fā)現(xiàn)FCS合并腎錯構瘤或其他腎臟腫瘤的報道，因此該患兒腎臟占位（腎錯構瘤）和其已確診的LPL基因復合雜合變異之間的相關性尚不能建立。目前隨訪患兒腎臟占位（腎錯構瘤）未見增大、出血等。

迄今為止已報道220多個LPL基因變異位點，多集中在外顯子5和6［19］，占所有變異74%;變異類型中約70%是錯義變異，其他還包括無義變異、移碼變異、剪切位點變異以及單個外顯子或多個外顯子的缺失、復制、插入或復雜重排等變異。本例患兒LPL基因上存在分別來自父母的經(jīng)典剪切變異c.775+1G＞A和外顯子8/9缺失，均為嚴重的功能缺失性變異，從分子水平確定了這2個變異為該患兒高甘油三酯血癥的遺傳學病因;同時這2個變異均為新發(fā)變異，進一步豐富了LPL基因變異譜，為家系咨詢和產(chǎn)前診斷提供了依據(jù)。

胰腺炎是FCS的嚴重并發(fā)癥，F(xiàn)CS治療關鍵是降低TG使其盡可能接近人體正常水平，從而預防胰腺炎等并發(fā)癥的發(fā)生，提高生活質(zhì)量;通常建議將血漿TG濃度降低至5.6～10 mmol/L（500～1000 mg/dL）以下［7，20］。治療方法主要為低脂飲食，成人FSC建議攝入脂肪量小于總能量的15%，兒童則不建議將膳食脂肪攝入量降低至20%以下［12］。此外還要注意避免服用可能會導致TG升高的藥物，如糖皮質(zhì)激素、雌激素、利尿劑等。基因治療曾于2014年上市，但在2017年因經(jīng)濟因素已停止銷售［21］。截至目前國內(nèi)尚未有兒童高甘油三酯血癥治療的指南或共識，尚無明確的兒童高TG治療適應證，也尚未有18歲以下已批準使用的降TG藥物［22-23］;成人降TG常用藥物如貝特類藥物、omega-3脂肪酸、他汀類藥物、煙酸、奧利司他、胰島素敏感療法等均提示對FCS治療效果有限、證據(jù)不足或有副作用［7，24］;而新型降TG藥物微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑可能會導致肝脂肪變性和肝硬化;二酰基甘油酰基轉移酶1抑制劑已在成人FCS臨床試驗中顯示有降TG作用，但腹瀉發(fā)生率較高［12，25］;載脂蛋白C-Ⅲ反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）藥物volanesorsen在成人FCS Ⅲ期臨床試驗中可顯著降低TG水平，2019年已在歐洲獲批上市，可用于對飲食控制和降TG療法效果不佳、有急性胰腺炎高風險且經(jīng)基因檢測證實的成人FCS，但有血小板減少風險;新型藥物血管生成素樣蛋白3抗體及其ASO也可降低TG水平，但尚未在FCS中行臨床試驗。因此對于兒童FCS目前仍以低脂飲食最為關鍵，并需注意補充必需脂肪酸、脂溶性維生素及礦物質(zhì)等;中鏈脂肪酸可以繞過乳糜微粒形成直接被門靜脈吸收至肝臟提供能量，嬰兒期可予含中鏈脂肪酸配方奶，兒童期可用富含中鏈脂肪酸的食用油烹飪。本病例患兒通過低脂飲食治療后TG可降至1.8～4.3 mmol/L，控制滿意，未加用降脂藥物。

總之，臨床醫(yī)師對于兒童期不明原因的重度高甘油三酯血癥、肝脾大、胰腺炎等表現(xiàn)的患兒需考慮到FCS可能。早期診斷、及時飲食干預，可減少其并發(fā)癥尤其是急性胰腺炎發(fā)生的風險。基因檢測可幫助明確診斷。該重度高甘油三酯血癥嬰兒通過基因檢測技術發(fā)現(xiàn)未報道的LPL基因變異位點，豐富了LPL基因變異譜，及時且正確的飲食指導讓TG水平由極重度升高逐漸恢復至理想水平。但該患兒同時合并雙腎錯構瘤，既往文獻尚未報道LPL基因變異所致FCS和錯構瘤之間的相關性，可待進一步的隨訪和更多病例進一步明確。

倫理學聲明：本例報告通過復旦大學附屬兒科醫(yī)院倫理委員會批準，批號：復兒倫審（2020）402號，已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳欣濤、方微園負責文章的構思與設計，數(shù)據(jù)收集整理，資料分析，撰寫論文，貢獻相當，排名不分先后;龔曉妍參與數(shù)據(jù)分析和解釋;林瓊、陸怡負責擬定寫作思路，指導撰寫文章，質(zhì)量控制及審校。

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收稿日期：

2022-07-30；錄用日期：2022-09-13

本文編輯：林姣