部分脾動脈栓塞治療肝硬化脾功能亢進的作用機制

李宗偉 汪椏琴 張躍偉

摘要：

脾功能亢進（脾亢）是由肝硬化、門靜脈高壓引起的常見并發癥，目前臨床治療脾亢的主要方式是脾切除和部分脾動脈栓塞（PSE）。脾切除治療脾亢效果確切，可顯著改善脾亢患者臨床癥狀。相比于脾切除，部分脾動脈栓塞通過栓塞脾動脈分支使部分脾實質梗死，能夠達到與部分脾切除術相似的臨床療效，并保留脾臟及脾臟自身功能。雖然PSE是治療脾亢的有效方法，但是目前國內外關于PSE對肝纖維化、免疫及肝再生影響的研究報道并不多。本文總結了脾亢發生的常見病因、PSE治療脾亢機制、不同栓塞方法和材料的治療效果，以及PSE對肝纖維化、免疫及肝再生的影響，為臨床脾亢治療提供理論依據和新的思路。

關鍵詞：

肝硬化； 高血壓， 門靜脈； 脾功能亢進

基金項目：

首都衛生發展科研專項（2020-2-2242）； 清華大學精準醫學科研計劃（10001020103）

The mechanism of action of partial splenic artery embolization in treatment of liver cirrhosis and hypersplenism

LI Zongwei1， WANG Yaqin2， ZHANG Yuewei2. （1. Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， The Affiliated Hospital of Qinghai University， Xining 810001， China; 2. Department of Hepatobiliary Intervention， Beijing Tsinghua Changgung Hospital， Beijing 102218， China）

Corresponding authors：

WANG Yaqin， wyqa03622@btch.edu.cn （ORCID：0000-0002-8918-1789）; ZHANG Yuewei， zhangyuewei1121@sina.com （ORCID：0000-0003-3656-4353）

Abstract：

Hypersplenism is a common complication caused by liver cirrhosis and portal hypertension， and at present， splenectomy and partial splenic artery embolization （PSE） are the main methods for the treatment of hypersplenism. Splenectomy has a marked effect in the treatment of hypersplenism and can significantly improve the clinical symptoms of patients with hypersplenism. Compared with splenectomy， PSE causes partial splenic parenchymal infarction and thus achieve similar clinical efficacy as partial splenectomy while preserving the spleen and its function. Although PSE is an effective method for the treatment of hypersplenism， there are few reports on the effect of PSE on liver fibrosis， immunity， and liver regeneration in China and globally. This article summarizes the common causes of hypersplenism， the mechanism of PSE in the treatment of hypersplenism， the therapeutic effect of different embolization methods and materials， and the effect of PSE on liver fibrosis， immunity， and liver regeneration， so as to provide a theoretical basis and new ideas for the clinical treatment of hypersplenism.

Key words：

Liver Cirrhosis； Hypertension， Portal; Hypersplenism

Research funding：

Capital Health Development Scientific Research Project （2020-2-2242）;? Precision Medicine Research Program of Tsinghua University （10001020103）

脾功能亢進（脾亢）是一種以脾腫大、功能過度活躍為特征的臨床疾病，導致骨髓異常造血及血細胞減少，易造成機體抗感染能力下降及凝血機制異常，進而使感染風險和出血機會增加［1］。隨著介入治療技術的發展，微創治療在臨床的應用范圍不斷擴大，疾病治療效果也在逐漸提升。對于脾亢的治療，部分脾動脈栓塞（ partial splenic arterial embolization，PSE）的有效性及安全性已得到肯定，與脾切除相比，因其具有保留脾臟、創傷小、術后恢復快、可重復等優點在臨床用于治療肝硬化脾亢越來越廣泛［2］。本文結合近年來的研究進展，重點討論PSE治療肝硬化脾亢同時對肝纖維化、免疫及肝細胞再生的影響作用。

1 脾亢的病因

脾亢的發生主要是由各種原因導致的肝硬化，其中慢性肝炎肝纖維化造成的肝硬化是引起脾亢最重要因素之一。TGF-β1是促進肝纖維化作用最強的細胞因子［3］。其促纖維化機制有［4-5］：（1）促進肝星狀細胞（HSC）向肌成纖維細胞轉變，合成并分泌大量細胞外基質（extracellular matrix，ECM）；（2）通過TGF-β1/Smad信號轉導通路，促使HSC活化，刺激膠原基因轉錄，產生過量ECM；（3）調控基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1表達，基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1與基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）結合并抑制其活性，減少新合成膠原被MMP降解，促進ECM在肝組織內大量沉積，引起肝纖維化。肝纖維化導致的肝硬化，是慢性肝病發生發展的共同途徑［6］。隨著肝硬化病情發展可逐漸引起門靜脈高壓、脾腫大和脾亢的發生。由于門靜脈高壓引起脾臟充血性腫大，導致脾臟內大量血細胞滯留。同時脾臟中單核-巨噬細胞系統功能異常活躍，血細胞流經腫大脾臟時被大量吞噬和破壞，造成外周血細胞及血小板數量明顯減少［7］。近年來，以奧沙利鉑為基礎用藥引起的肝竇阻塞綜合征逐漸引起人們的關注。奧沙利鉑通過上調 Ⅰ 型膠原蛋白和TGF-β1表達加速HSC活化，促進大量膠原蛋白合成并誘導ECM沉積。此外，奧沙利鉑增加活性氧水平，通過促進Wnt信號通路蛋白的磷酸化激活HSC，加重肝纖維化，進而促使門靜脈高壓形成，導致脾臟體積增大和脾亢發生［8］。

2 PSE治療脾亢機制

2.1 PSE技術原理 PSE常規通過數字減影血管造影技術了解脾臟染色范圍，采用Seldinger技術穿刺股動脈插管至脾動脈主干或分支。通過選取不同栓塞方法及一定劑量栓塞劑對脾臟進行栓塞，使栓塞區域脾組織缺血梗死，沒有被栓塞部分保留脾臟正常功能達到部分性脾切除效果，從而減少血細胞及血小板在脾臟內被破壞，緩解脾亢癥狀［9］。研究［10］表明，PSE與脾切除術相比，術后白細胞、血小板和血紅蛋白水平升高速度相對較緩，其發生機制為PSE保留未栓塞部分脾臟的功能，仍有一定吞噬和破壞血細胞及血小板的能力。因此，PSE術后各項指標不會發生急劇性升高而導致相關并發癥的出現。PSE術后脾臟血液供給減少，繼而可緩解門靜脈壓力，有利于降低脾亢復發概率，同時能夠降低食管胃底靜脈曲張破裂導致出血的風險［11］。最新研究［12］表明，可通過超聲內鏡引導下進行PSE治療，依據脾動脈作為腹腔干分支，在到達脾臟前發出胃網膜左動脈和胃短動脈，因此，通過胃壁直接進入脾動脈分支路徑更短，且易于在超聲內鏡引導下操作。該項技術可能成為治療門靜脈高壓和脾亢的一種潛在方法，但其臨床療效以及術后并發癥的發生率仍需進行大量臨床觀察和總結來論證。

2.2 PSE栓塞材料 雖然PSE已經成為治療脾亢的有效措施，但對于最佳栓塞劑的選擇仍存在較大爭議。目前臨床常用的栓塞材料有：明膠海綿顆粒、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol， PVA）顆粒、彈簧圈及栓塞微球等栓塞劑。Zaitoun等［13］對可吸收性栓塞劑明膠海綿、永久性栓塞劑三丙烯酸明膠微球和PVA顆粒三種栓塞劑栓塞效果進行對比，結果表明永久性栓塞劑比可吸收明膠海綿顆粒獲得了更好的實驗室和放射學結果，對白細胞和血小板減少的改善程度更大，但是術后出現的腹痛癥狀卻更嚴重；明膠海綿作為可吸收性栓塞材料，術后CT測量脾梗死體積明顯小于其他兩組，因其可被組織吸收，且顆粒大小不易控制，不易到達脾臟紅髓小動脈，難以對脾臟功能區進行栓塞，術后脾動脈再通和脾亢復發的可能性更高。三丙烯酸明膠微球和PVA顆粒直徑要比明膠海綿顆粒（1～2 mm）直徑更小，且PVA顆粒栓塞水平更接近脾竇，作為永久性栓塞材料能夠使脾臟功能區完全梗死，栓塞血管難以再通，比明膠海綿具有更有效的改善脾亢作用。黃敬泉等［14］對小直徑（100～300 μm）、中直徑（300～500 μm）、大直徑（500～700 μm）三組微球治療脾亢療效進行觀察，發現中直徑組治療脾亢效果最好，且術后并發癥及不良反應也較少。原因是小直徑栓塞劑無法對脾臟較大動脈進行栓塞，大直徑栓塞劑經微導管推注較困難，易堵塞導管，當僅栓塞脾動脈近端較大血管時可導致其后遠端側支的建立，引起栓塞失敗和脾亢復發的概率上升。

2.3 PSE栓塞部位及范圍 目前關于PSE栓塞部位及范圍仍存在爭議。關于栓塞部位的選擇，有非選擇性全脾外周性栓塞和超選擇性中下極脾動脈栓塞。非選擇性全脾外周性栓塞是將導管插致脾動脈主干，栓塞劑隨血液流動致脾動脈細小分支對皮質進行栓塞，優點是保留髓質，使脾臟周圍梗死進而發生纖維化限制脾臟繼續增大，并減少脾亢復發率。缺點是對栓塞體積的控制不如超選擇性栓塞脾臟中下級動脈，且栓塞脾臟上級，術后左上腹疼痛、左側胸膜反應、肺炎等并發癥的發生率更高。超選擇性栓塞脾臟中下極動脈，優點是：（1）根據脾臟分段可以提高栓塞體積的可控制率，且防止誤栓塞供應胰腺和胃的動脈分支；（2）脾臟各葉、各段之間存在“相對無血管區”，能夠有效減少梗死區域側支循環的形成，降低脾亢復發率；（3）能夠有效減輕左上腹疼痛、左側胸膜反應、肺炎等術后并發癥的發生。魏旭輝等［15］對68例肝硬化脾亢患者分別采用彈簧圈栓塞近端脾動脈主干和明膠海綿顆粒栓塞遠端脾動脈分支，通過對兩種栓塞方法療效進行比較，結果表明兩種栓塞方法術后WBC和PLT水平均顯著提升，但近端栓塞相較于遠端栓塞具有更好的遠期療效，以及更輕的術后不良反應。雖然近端栓塞阻斷了脾動脈主干血流，但由于胃左動脈和胃短動脈側支的存在，脾臟依然可以得到血液供應，因而脾臟發生急性缺血梗死的概率較遠端栓塞低。因脾臟上極緊貼左側膈肌，遠端栓塞梗死區壞死產生吸收熱，炎性滲出和腫脹對膈肌和胸腹膜產生刺激作用，因此術后出現發熱、疼痛等相關并發癥的概率要高于近端栓塞。關于栓塞范圍，以往研究表明，PSE術后并發癥發生率與栓塞體積相關，但是具體栓塞多少能夠達到最佳治療效果目前還沒有準確定論。若脾臟栓塞體積過小，雖術后并發癥發生率明顯降低，但對脾亢治療效果不顯著，且易導致脾亢復發；若栓塞體積過大，雖然療效增加，但術后并發癥發生率及嚴重程度也會隨之增加，多數學者認為栓塞體積達50%～70%為佳。王彤等［16］研究同樣表明，PSE術后脾梗死體積是術后出現并發癥的獨立危險因素，當栓塞體積大于70%時，術后劇烈腹痛、左下肺肺炎、大量胸腹水，甚至脾膿腫等并發癥發生的概率及嚴重程度增加。因此，應根據患者個體情況合理控制栓塞體積，必要時可分次進行PSE以降低術后并發癥發生率。

3 PSE可改善肝纖維化

3.1 PSE通過減少血小板破壞改善肝纖維化 研究［17］表明，TGF-β1主要產生于脾臟紅髓巨噬細胞，由于門靜脈系統連接，TGF-β1可隨血液進入肝臟當中，并直接促進肌成纖維細胞過度激活和ECM大量形成，導致肝纖維化發生。有研究［18］發現，PLT與肝纖維化之間存在一定關系，血小板中有3種類型分泌顆粒：α顆粒、致密顆粒及溶酶體顆粒。當脾亢時，PLT被大量破壞，顆粒中儲存的活性物質被釋放出來，如血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、TGF-β1等促進HSC活化和過度表達，參與肝纖維化過程［19］。在慢性肝損傷時，HSC可以自身分泌PDGF，而PDGF又可以促進HSC增殖分化，兩者共同促進肝纖維化發展［20］。此外，TGF-β1誘導HSC分泌內皮素-1（endothelin-1，ET-1），激活后的HSC能夠通過肝竇內皮細胞和受損傷肝細胞產生的自分泌和旁分泌刺激作用，增加其對ET-1的收縮反應。ET-1也可參與HSC激活，促使肝臟膠原物質形成和積累，進而促進肝臟纖維化進展［21］。Takahashi等［22］在由CCl4誘導小鼠肝纖維化的動物實驗中，將人血小板輸注到肝纖維化小鼠體內并觀察對肝纖維化的影響。結果發現人血小板能夠抑制小鼠肝纖維化，增加肝細胞生長因子濃度，抑制HSC活化并增強MMP功能，從而發揮抗纖維化作用。張雪平等［23］對36例肝硬化伴脾亢患者PSE術后觀察發現，PLT水平與 PDGF、TGF-β1呈負相關，術后PLT水平較術前明顯升高，PDGF、TGF-β1則較術前下降，且肝臟硬度及肝纖維化4項指標（透明質酸、Ⅲ型前膠原、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原）均較術前有所下降，表明對肝硬化脾亢患者行PSE術可降低促纖維化物質PDGF和TGF-β1的釋放，從而緩解肝纖維化進程，使肝纖維化得到改善。

3.2 PSE通過T、NK細胞改善肝纖維化 在肝纖維化發展過程中，脾臟產生的免疫物質可通過門靜脈進入肝臟參與肝纖維化發展［24］。輔助性T淋巴細胞（Th）主要分為Th1與Th2亞群。 Th1型細胞因子抑制肝纖維化，其中IFN-γ是HSC激活的有效抑制劑；而Th2型細胞因子如IL-4和IL-3能夠促進HSC的激活及肝纖維化的進展。Tanabe等［25］研究表明，在CCl4和TAA誘導的肝纖維化模型中，Th2主導的脾淋巴細胞遷移到肝臟，通過將細胞因子平衡向Th2方向轉移促進肝纖維化發生。并且，實驗表明脾切除能夠改變Th1/Th2的平衡向Th1發展，能夠有效抑制肝纖維化進程。Matsukiyo等［26］研究同樣表明，對肝硬化患者行PSE術后，可通過升高Th1來改善肝纖維化。NK細胞可通過分泌IFN-γ抑制HSC激活而發揮抗纖維化作用［27］。脾亢時，NK細胞數量減少，抗纖維化作用減弱。研究［28］表明，PSE不僅能夠顯著改善脾亢癥狀，還可以增加NK細胞數量。因此，PSE能夠通過升高NK細胞水平發揮抗纖維化作用。

4 脾亢及PSE對免疫功能的影響

4.1 脾亢對免疫功能的影響 脾臟是人體內最大的淋巴器官，具有造血、儲血、免疫、內分泌等多種功能，其中免疫功能被認為是脾臟最重要的功能之一。脾亢能夠使機體免疫功能處于較低狀態，不能進行正常的免疫應答［29-30］。免疫反應往往因T淋巴細胞功能衰竭而下降，脾亢后T淋巴細胞免疫功能下降可能原因是［31-32］：（1）程序性死亡受體1 （programmed cell death protein 1，PD-1）能夠通過誘導免疫T淋巴細胞衰竭來促進免疫下降，肝硬化脾亢患者CD4+和CD8+T淋巴細胞中導致T淋巴細胞衰竭的PD-1及其配體（PD-L1、PD-L2）表達增強，且能夠抑制T淋巴細胞增值的Tim-3在CD4+和CD8+T淋巴細胞中表達也上升。（2）肝硬化時門靜脈壓顯著升高、脾臟瘀血、血流停滯及細胞缺氧，導致免疫細胞發生功能和形態學改變，使T淋巴細胞數量顯著降低，免疫功能隨之下降。

脾作為免疫器官，在腫瘤發生發展過程中起著重要作用。CD4+/CD8+比例在人體中處于動態平衡，可以反映機體免疫平衡狀態，若平衡發生改變可由抗腫瘤免疫功能轉變為抑制抗腫瘤免疫，發揮負性調節作用進而促進腫瘤發生［33］。如發生肝細胞癌時，隨著病情進展，機體CD4+T淋巴細胞下降，而CD8+T淋巴細胞升高，從而導致CD4+/CD8+比例失調，腫瘤細胞不能被機體免疫監視系統發現從而促進腫瘤發生［34］。對脾臟功能的研究［35］也表明脾亢會促進肝卵圓細胞發生惡性轉化，并最終導致肝細胞癌。

4.2 PSE對免疫功能的影響 關于PSE術后對機體免疫功能的影響，目前臨床研究結果不一。張雪平等［28］對70例肝炎肝硬化并脾亢患者行PSE術后發現，CD4+和CD8+T淋巴細胞較術前明顯升高，但 CD4+/CD8+比值仍在正常值范圍內，IgA、IgM、IgG 較術前未見明顯變化，結果認為PSE對機體免疫功能無明顯影響。也有研究［36］表明，PSE僅在術后早期影響免疫功能，而后逐漸恢復正常水平，表明PSE對肝硬化脾亢患者免疫功能影響并不持久。在免疫系統中Th1主要介導細胞免疫，通過分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等細胞因子，增強NK細胞毒性，提高機體對腫瘤細胞殺傷效應［37］。Matsukiyo等［26］表明，PSE能夠誘導宿主免疫力激活，通過增加Th1上調肝細胞癌合并肝硬化患者的抗腫瘤免疫作用。章萬勇等［38］研究發現，TACE聯合PSE對比單純TACE治療肝癌，聯合組術后免疫功能得到改善，CD4+T淋巴細胞比例升高，CD8+T淋巴細胞比例下降，促進了免疫平衡恢復，表明對于伴有脾亢的中晚期肝癌患者，由脾臟介導的抗腫瘤免疫轉變為抗腫瘤免疫抑制狀態，對機體免疫功能起到負向調節作用，PSE在保留部分脾功能的同時又能夠糾正脾亢導致的機體免疫功能失衡，有益于促進肝癌患者免疫功能恢復。

5 PSE促進肝再生改善肝功能

雖然肝臟具有很強的再生能力，但在慢性肝病發展過程中，肝再生經常被纖維化所掩蓋。Yamada等［39］研究發現，接受脾臟切除的20 例肝硬化伴發脾亢患者，術后14例患者肝臟體積較術前顯著增加，由此推測，脾切除可以消除脾亢對肝再生的負調控因素。近年來有研究［40］表明，血小板在促進肝再生和保護肝細胞方面具有積極作用。具體機制包括［41］：（1）血小板轉移到竇周隙，并通過直接接觸肝細胞，釋放IGF-1、肝細胞生長因子和VEGF細胞因子，促進肝細胞增殖。（2）血小板與肝竇狀內皮細胞直接接觸，誘導血小板釋放鞘氨醇-1-磷酸酯，導致IL-6從肝竇狀內皮細胞中釋放，IL-6促進肝細胞DNA合成。（3）肝切除術后Kupffer細胞活躍，可以誘導血小板聚集并使其活化。血小板釋放的生長因子及Kupffer細胞釋放的TNF-α和IL-6均能促進肝再生。（4）肝細胞將血小板內在化，隨后將儲存在血小板中的信使RNA進行功能轉移，刺激肝細胞增殖。綜上，PSE能夠通過提升PLT水平繼而促進肝細胞再生。另外，PSE所致脾動脈血流減少，將促進肝動脈和腸系膜上動脈血流量增加，肝臟獲得的氧供和細胞活性物質也相應增加，這將有助于加強肝臟合成功能，因此PSE術后肝硬化患者的白蛋白和膽堿酯酶均有顯著提高［42］。

6 小結與展望

綜上所述，PSE作為臨床治療肝硬化脾亢的重要方法之一，不僅能夠顯著改善脾亢臨床癥狀，還能發揮抗纖維化、促進肝細胞再生和改善肝功能作用。臨床實踐中，PSE提升白細胞和血小板后，有利于肝癌患者后續接受肝動脈內化療藥物灌注治療，聯合或單獨接受靶向、免疫藥物治療，但多周期治療后各種治療藥物累積的血液毒性也可導致白細胞和血小板下降，將弱化PSE的療效。另外，還看到PSE療效的持續時間也是臨床醫生關注的問題，多次脾栓塞的療效和安全性還需要更多臨床數據加以證實。PSE治療的技術問題也長期未能取得共識，包括栓塞劑及栓塞劑直徑的選擇、合理選擇栓塞部位和栓塞范圍等。同時，PSE對機體免疫功能正向調控作用的信號通路及對伴發肝硬化脾亢類型肝癌療效影響的內在機制等，都需要深入研究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李宗偉負責文章撰寫及修改；汪椏琴參與指導文章結構及內容修改；張躍偉負責提供寫作思路，指導撰寫文章及最后定稿。

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收稿日期：

2022-10-17；錄用日期：2022-11-28

本文編輯：王亞南

引證本文：

LI ZW， WANG YQ， ZHANG YW.

The? mechanism of action of partial splenic artery embolization in treatment of liver cirrhosis and hypersplenism

［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（7）： 1714-1720.

李宗偉， 汪椏琴， 張躍偉.

部分脾動脈栓塞治療肝硬化脾功能亢進的作用機制

［J］. 臨床肝膽病雜志， 2023， 39（7）： 1714-1720.