不可切除肝細胞癌的經肝動脈化療栓塞術聯合靶向藥物或程序性死亡受體1及其配體單抗治療進展

彭秋菊 戴濤 謝貴波 陳金軍 程笑 晏媛

摘要：

經肝動脈化療栓塞術（TACE）被國內外指南推薦用于不可切除肝細胞癌（uHCC）患者的治療，是uHCC患者最常用的治療方法之一。TACE治療HCC常用的化療藥物包括表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶等，不過哪種化療藥物更優效還不清楚。本文總結了近5年關于使用不同化療藥物的TACE方案治療uHCC患者的研究。TACE聯合索拉非尼顯著改善中晚期HCC患者的生存，已被中國臨床腫瘤學會指南推薦用于這類患者，TACE聯合其他酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的療效也成為研究熱點。研究提示TACE聯合侖伐替尼較TACE聯合索拉非尼治療晚期HCC患者的中位無進展生存期顯著更高、中位總生存期有提高的趨勢。而由于靶受體或下游信號的變異，分子靶向藥物耐藥仍然是一個挑戰性問題。TKI結合免疫檢查點抑制劑的治療對uHCC患者可能是一個有希望的策略。一些研究初步提示TACE聯合TKI及程序性死亡受體1及程序性死亡受體及其配體（PD-1/PD-L1）單抗的三聯治療在改善uHCC患者生存方面有較佳的療效。本文綜述了近5年TACE聯合靶向藥物、TACE聯合PD-1/PD-L1單抗治療uHCC患者的療效與安全性研究。

關鍵詞：

癌， 肝細胞； 化學栓塞， 治療性； 分子靶向治療； 免疫檢查點抑制劑； 藥物療法， 聯合

基金項目：

國家自然科學基金（82070650）； 國家科技部重大專項（2018ZX10723203， 2018ZX10302206）

Research advances in transcatheter arterial chemoembolization combined with targeted agents or anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody in treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma

PENG Qiujua， DAI Taoa， XIE Guiboa， CHEN Jinjunb， CHENG Xiaob， YAN Yuana. （a. Department of Pharmacy， b. Department of Hepatology， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China）

Corresponding author：

YAN Yuan， 616756657@qq.com （ORCID：0000-0002-1044-2457）

Abstract：

Transcatheter arterial chemoembolization （TACE） is recommended by domestic and international guidelines for the treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC）， and it is one of the most common treatment methods for patients with? uHCC. The chemotherapy drugs commonly used in TACE for HCC include epirubicin， cisplatin， and fluorouracil， while it is still unclear which chemotherapy drug has a better clinical effect. This article summarizes the studies of different TACE regimens using different chemotherapy drugs in the treatment of patients with? uHCC in the recent five years. TACE combined with sorafenib can significantly improve the survival of patients with advanced HCC and has been recommended for the treatment of such patients by Chinese Society of Clinical Oncology guidelines， and the efficacy of TACE combined with other tyrosine kinase inhibitors （TKI） has become a research hotspot. Studies have shown that compared with TACE combined with sorafenib in the treatment of patients with advanced HCC， TACE combined with lenvatinib can achieve a significantly longer progression-free survival time and a tendency of increase in median overall survival time. However， due to the variation of target receptors or downstream signals， resistance to molecular-targeted agents is still a challenging problem. TKI combined with immune checkpoint inhibitors may be a promising strategy for the treatment of patients with? uHCC. Some studies suggest that triple therapy using TACE combined with TKIs and anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody has better efficacy in improving the survival of patients with? uHCC. This article reviews the studies of the efficacy and safety of TACE combined with targeted agents and TACE combined with anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody in the treatment of patients with? uHCC in the recent five years.

Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Chemoembolization， Therapeutic；????? Molecular Targeted Therapy； Immune Checkpoint Inhibitors； Drug Therapy， Combination

Research funding：National Natural Science Foundation of China （82070650）；National Science and Technology Major Project （2018ZX10723203， 2018ZX10302206）

最新的全球癌癥負擔數據［1］顯示，2020年的全球肝癌新發病例與新增死亡病例分別約90.57萬例與83.02萬例。這一年，肝癌在中國是發病率與死亡率均排列前十的腫瘤病種，新發肝癌患者約41萬例，新增肝癌死亡患者約39萬例［1］，嚴重威脅人民的生命健康。肝細胞癌（HCC）占原發性肝癌的75%～85%［2］。經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療有助于減輕化療藥物的全身毒副作用、提高局部腫瘤部位的藥物濃度。目前TACE被國內外權威指南推薦用于不可切除肝細胞癌（uHCC）患者，是uHCC患者最常用的治療方法之一［3-4］。TACE聯合索拉非尼已被推薦用于中晚期HCC患者［3］，最近一些文獻報道了TACE聯合抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其配體（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）單抗用于HCC患者的研究結果。TACE是否聯合靶向藥物、免疫檢查點抑制劑是HCC患者TACE的重要預后因素。不過TACE中使用的化療藥物如何選擇還不清晰，TACE聯合靶向藥物或PD-1/PD-L1單抗的臨床研究數據不斷更新，本文對近5年TACE單獨、TACE聯合靶向或PD-1/PD-L1單抗治療uHCC患者的療效與安全性研究作一綜述，以期為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 含不同化療藥物的TACE方案治療uHCC患者的療效與安全性

TACE是指將碘化油化療藥物乳劑或載藥微球、補充栓塞劑（如聚乙烯醇顆粒）等經腫瘤供血動脈支注入的治療［3］，它是一種局部治療。依據栓塞劑不同，TACE分為傳統TACE（cTACE）與載藥微球TACE（DEB-TACE）。DEB-TACE即預先加載化療藥物的藥物洗脫微球栓塞治療的方法。

HCC患者TACE治療中常見化療藥物包括蒽環類、順鉑、絲裂霉素、氟尿嘧啶等，其中蒽環類常用的包括多柔比星、表柔比星、伊達比星等［5］。表1總結了近5年關于不同化療藥物的TACE方案治療uHCC患者的研究。2002年報道的兩項重要RCT［6-7］分別證實了使用順鉑的cTACE與使用多柔比星的cTACE均比對癥治療顯著改善uHCC患者的生存。ACE500研究［8］納入日本uHCC患者，研究發現接受含順鉑的cTACE治療組與含表柔比星的cTACE治療組的中位總生存期（mOS）無顯著差異，兩組的客觀緩解率（ORR）也無明顯差異。另外這項研究顯示順鉑組與表柔比星組的嚴重不良事件（AE）發生率相近。Ikeda等［9］發現含有米鉑對比含有表柔比星的cTACE治療uHCC患者的mOS無顯著差異，不過米鉑組的≥3級肝臟轉氨酶升高發生率較表柔比星組低。該項研究未證實含米鉑的TACE較含表柔比星的TACE治療延長uHCC患者生存期，另外當前米鉑僅在日本上市，含米鉑的TACE適用于HCC患者也僅在日本獲批，米鉑在uHCC患者中的應用人群還比較局限。

依據改良實體瘤療效評價mRECIST標準，評價為疾病進展，而患者肝功能、體力狀況等一般情況符合TACE要求，建議進行后續的TACE治療［10］。Fu等［11］研究納入了多柔比星耐藥的uHCC患者，結果顯示cTACE（博來霉素）治療組的ORR、mOS、中位無進展生存期（mPFS）均顯著高于cTACE（多柔比星）治療組，且兩組患者的術后并發癥無顯著差異。一致的是，一項研究［12］納入中晚期HCC且經cTACE治療進展后的患者，分別給予含有或不含有博來霉素的cTACE治療（博來霉素組：博來霉素+吡柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶；對照組：吡柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶），結果顯示含博來霉素組較不含博來霉素組有顯著更長的mPFS與mOS，以及更高的ORR，該研究中未出現嚴重治療相關AE。研究提示博來霉素的臨床療效和安全性較好，可作為uHCC患者cTACE治療的二線用藥選擇。

目前TACE治療中化療藥物的用量沒有標準推薦，臨床一般根據患者的體表面積、體力狀況、腫瘤負荷、既往用藥史、聯合用藥情況等選擇用量［10］。一項研究［13］比較了含多柔比星不同劑量（低劑量組50 mg vs 高劑量組100 mg）的TACE治療中期HCC患者的療效，共納入28例受試者，研究發現兩組患者的反應率與mOS均無顯著差異，不過低劑量組比高劑量組患者的栓塞后發熱與疼痛的持續時間均更短。

2 TACE聯合靶向藥物治療uHCC患者的療效與安全性

有研究［14］顯示TACE聯合靶向藥物較TACE單獨治療uHCC患者的總生存期更高。研究［15］發現TACE治療后HCC患者的血清血管內皮生長因子（VEGF）水平明顯升高，這可能增加腫瘤復發或轉移風險［16］。而索拉非尼、侖伐替尼、阿帕替尼等TKI，具有抑制VEGF受體VEGFR1、VEGFR2與VEGFR3的作用，TACE與TKI聯合使用可能在HCC患者中發揮協同抗腫瘤作用。表2總結了近5年關于TACE聯合靶向藥物治療uHCC患者的前瞻性研究。

2.1 TACE聯合索拉非尼 TACE聯合索拉非尼已被中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦用于HCC患者（CNLC分期Ⅱb期）［3］。TACTICS研究［17］，是一項多中心隨機對照試驗（RCT）研究，發現TACE聯合索拉非尼比TACE單獨治療uHCC患者的mPFS延長11.7個月。亞組分析顯示mPFS的顯著獲益主要體現在巴塞羅那（BCLC）分期B期患者中，而在BCLC分期A期、C期的患者中未發現顯著差異。一項研究［18］對START研究數據進一步分析發現，TACE聯合索拉非尼較TACE單獨治療早中期uHCC患者的反應率與mOS均顯著更高。相似的是，Xu等［19］研究發現，與TACE單用或索拉非尼單藥治療相比，TACE聯合索拉非尼的治療顯著提高中晚期肝癌患者的疾病控制率（DCR）。一項Meta分析納入了14項關于TACE聯合索拉非尼治療晚期HCC患者的療效與安全性研究［20］（受試者數n=1670），結果提示TACE聯合索拉非尼較TACE單獨治療顯著改善ORR、DCR及1年生存率，不過聯合組發生的AE也更多，其中最常見的包括疲勞、手足皮膚反應和腹瀉，這些AE都是可耐受的。綜上分析，與TACE單獨治療比較，TACE聯合索拉非尼治療uHCC患者的生存獲益更大，且不良反應可耐受。

2.2 TACE聯合侖伐替尼 Ding等［21］比較了TACE聯合侖伐替尼與TACE聯合索拉非尼一線治療伴有門靜脈瘤栓的uHCC患者的療效，結果顯示TACE聯合侖伐替尼組較TACE聯合索拉非尼組的ORR與

mPFS均顯著更高，兩組的mOS無顯著差異，不過前一組較后一組的mOS有升高趨勢，兩組患者出現的AE及其發生率是相似的。該研究是單中心、小樣本量的RCT研究，還有待進一步研究證實。

2.3 TACE聯合阿帕替尼 一項單中心RCT研究［22］發現，TACE聯合阿帕替尼較TACE單獨治療中晚期HCC患者的mPFS延長6.5個月（P＜0.05）。之后多個回顧性研究探究了這一主題，一項Meta分析納入了23項相關研究［23］，結果表明與TACE單獨治療比較，TACE聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者顯著提高1年生存率、ORR與DCR。一項回顧性研究［24］結果提示，TACE聯合阿帕替尼對比TACE聯合索拉非尼治療晚期HCC患者的反應率與mOS均無顯著差異。相似的是，Qiu等［25］的回顧性研究結果顯示這兩種治療方法治療晚期HCC患者的mOS差異不顯著。另外，該研究顯示TACE聯合阿帕替尼較TACE聯合索拉非尼治療晚期HCC患者的mPFS更短。上述兩項研究中的前者發現兩種干預方式組最常見的不良反應是相似的，包括手足皮膚反應、腹瀉、高血壓、蛋白尿與疲勞［24］。而后者［25］發現3/4級AE在TACE聯合阿帕替尼組比TACE聯合索拉非尼組更常見，TACE聯合阿帕替尼組的高血壓、口腔或肛門潰瘍和蛋白尿發生率較高，而TACE聯合索拉非尼組的腹瀉和脫發發生率較高。TACE聯合阿帕替尼是否不劣于TACE聯合索拉非尼有待前瞻性的大樣本研究進一步證實。

2.4 TACE聯合其他TKI 安羅替尼、舒尼替尼與阿昔替尼作用于抗VEGF/VEGFR途徑，其聯合TACE治療可能提高TACE治療在uHCC患者中的療效，減少腫瘤轉移風險。一項回顧性研究［26］結果顯示，TACE聯合安羅替尼較TACE單獨治療顯著提高uHCC患者的ORR、mPFS、半年生存率及1年生存率，且治療期間受試者未出現治療相關的4級AE或死亡。Turpin等［27］研究發現，在uHCC患者中，TACE聯合舒尼替尼較TACE單獨治療帶來更長的mOS與mPFS。不過Xu等［28］的研究發現，與TACE聯合索拉非尼比較，TACE聯合舒尼替尼治療uHCC患者未顯示出優效性，而TACE聯合索拉非尼組的mPFS與mOS顯著更長、ORR也更高，雖然手足綜合征在TACE聯合索拉非尼組更常見。一項單臂臨床研究［29］發現，接受TACE聯合阿昔替尼治療的uHCC患者的ORR、兩年存活率、mOS分別為68.2%、43.7%、18.8個月。初步提示TACE聯合阿昔替尼在uHCC中有較好的抗腫瘤活性與安全性。

3 TACE聯合PD-1/PD-L1單抗治療uHCC患者的療效與安全性

3.1 TACE聯合PD-1/PD-L1單抗 抗腫瘤免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑與細胞免疫治療，前者包括PD-1/PD-L1單抗與CTLA-4單抗?？ㄈ鹄閱慰故且环NPD-1單抗，一項RCT［30］納入98例腫瘤負荷大的HCC患者，研究發現與TACE單獨治療比較，TACE聯合卡瑞利珠單抗的治療顯著提高ORR（55.1% vs 22.5%）與DCR（77.6% vs 32.7%）。該研究中，所有的受試者均出現短暫的肝損傷、惡心嘔吐、發熱與腹痛，對癥治療后癥狀均得到緩解，兩組的AE發生率無顯著差異。一致的是，一項回顧性研究［31］納入82例中晚期HCC患者，研究結果顯示TACE聯合卡瑞利珠單抗較TACE單獨治療顯著提高ORR（61.9% vs 35.7%）與DCR（92.9% vs 69.1%），同時顯著改善mPFS（12.9個月 vs 8.4個月）與mOS（19.3個月 vs 13.6個月）。該研究中聯合組69.1%的患者出現與卡瑞利珠單抗相關的1級反應性毛細血管增生癥，未出現嚴重AE。上述真實世界研究的數據提示TACE聯合卡瑞利珠單抗較TACE單獨治療改善uHCC患者生存，且安全性可控。

3.2 TACE聯合靶向藥物及PD-1/PD-L1單抗由于靶受體或下游信號的隨機性變異，靶向治療藥物耐藥仍然是uHCC治療中的挑戰性問題，TKI結合PD-1/PD-L1單抗的治療對uHCC患者是一個有希望的策略［32］。在2022年美國臨床腫瘤協會會議上，報告了一項關于TACE+侖伐替尼+卡瑞利珠單抗/信迪利單抗治療HCC患者（BCLC分期B/C期）的前瞻性研究［33］的初步結果，顯示在中位隨訪時間33.3周后，38例受試者轉化為可手術切除的比率達50%，其中5例患者達完全病理緩解；48周的OS率與PFS率分別為96.4%與91.7%。該研究中57.9%受試者出現過3級治療相關AE，未出現3級以上治療相關AE。一項Meta分析納入了該項研究與其他3個回顧性研究進行分析，結果提示TACE+侖伐替尼+抗PD-1單抗三聯治療較TACE單獨治療uHCC患者的手術轉化率與ORR均更高，且三聯治療較雙聯治療（TACE+放療/TKI/肝動脈灌注化療）在uHCC患者中的手術轉化率（42% vs 19%）與ORR（71% vs 40%）均更高［34］。目前還有一些三聯治療的研究正在進行中，LEAP-012研究［35］將比較TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗的三聯治療與TACE+安慰劑治療在中期uHCC患者中的療效與安全性，另外TACE+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗方案治療中期HCC患者的單臂Ⅱ期臨床研究正在開展［36］。

4 總結

研究表明，使用含順鉑或多柔比星或表柔比星的cTACE均能改善uHCC患者生存，且出現嚴重不良AE的概率相似，尚不能確定cTACE使用其中哪種化療藥物對uHCC患者效果更佳，臨床可綜合評估患者腎功能、心臟功能、骨髓造血功能等指標之后選擇TACE治療中合適的化療藥物。雖然CSCO指南推薦TACE聯合靶向治療用于中晚期HCC患者，不過僅明確推薦TACE聯合索拉非尼［3］。最近的研究發現TACE聯合侖伐替尼較TACE聯合索拉非尼給晚期HCC患者帶來顯著更高的ORR與mPFS，不過前一種較后一種治療在延長mOS方面未顯示出明顯優效性，僅有提高的趨勢。TACE聯合靶向藥物（侖伐替尼與阿帕替尼）治療uHCC患者的前瞻性研究樣本量均較小，未來開展擴大樣本量的RCT將為臨床提供更強的參考依據。初步研究提示TACE聯合靶向藥物及抗PD-1單抗的三聯治療對于uHCC患者似乎是一種更有前景的治療策略，且安全性可控，不過療效有待未來三聯治療的RCT結果進一步證實，繼續深入闡明抗PD-1單抗影響靶向藥物治療uHCC患者療效的作用機理也是需要的。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：彭秋菊、晏媛完成課題設計；彭秋菊完成文獻篩選，文獻數據整理與文章初稿寫作；晏媛、戴濤負責指導文章寫作；謝貴波、陳金軍、程笑負責修改文章；陳金軍提供基金支持。

參考文獻：

［1］SUNG H， FERLAY J， SIEGEL RL， et al. Global Cancer Statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-249. DOI： 10.3322/caac.21660.

［2］BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2018， 68（6）： 394-424. DOI： 10.3322/caac.21492.

［3］Chinese Society of Clinical Oncology. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer （2022 edition）［M］. Beijing： Peoples Medical Publishing House， 2022.

中國臨床腫瘤學會. 原發性肝癌診療指南（2022年版）［M］. 北京： 人民衛生出版社， 2022.

［4］NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines）［EB/OL］. Hepatobiliary Cancers. Version 1.2022. https：//www.nccn.org/.

［5］RAOUL JL， FORNER A， BOLONDI L， et al. Updated use of TACE for hepatocellular carcinoma treatment： How and when to use it based on clinical evidence［J］. Cancer Treat Rev， 2019， 72： 28-36. DOI： 10.1016/j.ctrv.2018.11.002.

［6］LO CM， NGAN H， TSO WK， et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma［J］. Hepatology， 2002， 35（5）： 1164-1171. DOI： 10.1053/jhep.2002.33156.

［7］LLOVET JM， REAL MI， MONTAA X， et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma： a randomised controlled trial［J］. Lancet， 2002， 359（9319）： 1734-1739. DOI： 10.1016/S0140-6736（02）08649-X.

［8］ARAMAKI O， TAKAYAMA T， MORIGUCHI M， et al. Arterial chemoembolisation with cisplatin versus epirubicin for hepatocellular carcinoma （ACE 500 study）： A multicentre， randomised controlled phase 2/3 trial［J］. Eur J Cancer， 2021， 157： 373-382. DOI： 10.1016/j.ejca.2021.08.027.

［9］IKEDA M， KUDO M， AIKATA H， et al. Transarterial chemoembolization with miriplatin vs. epirubicin for unresectable hepatocellular carcinoma： a phase III randomized trial［J］. J Gastroenterol， 2018， 53（2）： 281-290. DOI： 10.1007/s00535-017-1374-6.

［10］Chinese College of Interventionalists， Chinese Medical Doctor Association. Chinese clinical practice guidelines for transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma ［J］. Chin J Intern Med， 2021， 60（7）： 599-614. DOI： 10.3760/cma.j.cn112137-20210425-00991.

中國醫師協會介入醫師分會臨床診療指南專委會. 中國肝細胞癌經動脈化療栓塞（TACE）治療臨床實踐指南（2021年版）［J］. 中華內科雜志， 2021， 60（7）： 599-614. DOI： 10.3760/cma.j.cn112137-20210425-00991.

［11］FU J， WANG Y， ZHANG J， et al. The safety and efficacy of transarterial chemoembolisation with bleomycin for hepatocellular carcinoma unresponsive to doxorubicin： a prospective single-centre study［J］. Clin Radiol， 2021， 76（11）： 864.e7-864.e12. DOI： 10.1016/j.crad.2021.07.013.

［12］WANG Y， FU JX， ZHANG JL， et al. Transarterial chemoembolization with bleomycin treatment for moderate-advenced hepatocellular carcinoma［J］. Nat Med J China， 2018， 98（39）： 3166-3170. DOI： 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.39.008.

王燕， 付金鑫， 張金龍， 等. 博來霉素經肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床觀察［J］. 中華醫學雜志， 2018， 98（39）： 3166-3170. DOI： 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.39.008.

［13］BESSAR AA， FARAG A， ABDEL MONEM SM， et al. Transarterial chemoembolisation in patients with hepatocellular carcinoma： low-dose doxorubicin reduces post-embolisation syndrome without affecting survival-prospective interventional study［J］. Eur Radiol Exp， 2021， 5（1）： 10. DOI： 10.1186/s41747-021-00204-6.

［14］ZHANG Z， WU Y， ZHENG T， et al. Efficacy of transarterial chemoembolization combined with molecular targeted agents for unresectable hepatocellular carcinoma： A network meta-analysis［J］. Cancers （Basel）， 2022， 14（15） . DOI： 10.3390/cancers14153710.

［15］SCHICHO A， HELLERBRAND C， KRGER K， et al. Impact of different embolic agents for transarterial chemoembolization （TACE） procedures on systemic vascular endothelial growth factor （VEGF） levels［J］. J Clin Transl Hepatol， 2016， 4（4）： 288-292. DOI： 10.14218/JCTH.2016.00058.

［16］SERGIO A， CRISTOFORI C， CARDIN R， et al. Transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in hepatocellular carcinoma （HCC）： the role of angiogenesis and invasiveness［J］. Am J Gastroenterol， 2008， 103（4）： 914-921. DOI： 10.1111/j.1572-0241.2007.01712.x.

［17］KUDO M， UESHIMA K， IKEDA M， et al. Randomised， multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation （TACE） plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma： TACTICS trial［J］. Gut， 2020， 69（8）： 1492-1501. DOI： 10.1136/gutjnl-2019-318934.

［18］LEE TY， LIN CC， CHEN CY， et al. Combination of transcatheter arterial chemoembolization and interrupted dosing sorafenib improves patient survival in early-intermediate stage hepatocellular carcinoma： A post hoc analysis of the START trial［J］. Medicine （Baltimore）， 2017， 96（37）： e7655. DOI： 10.1097/MD.0000000000007655.

［19］XU X， MENG Q. Drug effect analysis of sorafenib combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma［J］. Pak J Pharm Sci， 2018， 31（4（Special））： 1751-1755.

［20］CAI R， SONG R， PANG P， et al. Transcatheter arterial chemoembolization plus sorafenib versus transcatheter arterial chemoembolization alone to treat advanced hepatocellular carcinoma： a meta-analysis［J］. BMC Cancer， 2017， 17（1）： 714. DOI： 10.1186/s12885-017-3707-5.

［21］DING X， SUN W， LI W， et al. Transarterial chemoembolization plus lenvatinib versus transarterial chemoembolization plus sorafenib as first-line treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus： A prospective randomized study［J］. Cancer， 2021， 127（20）： 3782-3793. DOI： 10.1002/cncr.33677.

［22］LU W， JIN XL， YANG C， et al. Comparison of efficacy between TACE combined with apatinib and TACE alone in the treatment of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma： A single-center randomized controlled trial［J］. Cancer Biol Ther， 2017， 18（6）： 433-438. DOI： 10.1080/15384047.2017.1323589.

［23］ZHAO S， ZHANG T， DOU W， et al. A comparison of transcatheter arterial chemoembolization used with and without apatinib for intermediate- to advanced-stage hepatocellular carcinoma： a systematic review and meta-analysis［J］. Ann Transl Med， 2020， 8（8）： 542. DOI： 10.21037/atm.2020.02.125.

［24］CAO Y， SUN T， GUO X， et al. Sorafenib versus apatinib both combined transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis： A comparative retrospective study［J］. Front Oncol， 2021， 11： 673378. DOI： 10.3389/fonc.2021.673378.

［25］QIU Z， SHEN L， JIANG Y， et al. Transarterial chemoembolization （TACE） combined with apatinib versus TACE combined with sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma patients： a multicenter retrospective study［J］. Ann Transl Med， 2021， 9（4）： 283. DOI： 10.21037/atm-20-5360.

［26］GUO W， CHEN S， WU Z， et al. Efficacy and safety of transarterial chemoembolization combined with anlotinib for unresectable hepatocellular carcinoma： A retrospective study［J］. Technol Cancer Res Treat， 2020， 19： 1533033820965587. DOI： 10.1177/1533033820965587.

［27］TURPIN A， de BAERE T， HEURGU A， et al. Liver transarterial chemoembolization and sunitinib for unresectable hepatocellular carcinoma： Results of the PRODIGE 16 study［J］. Clin Res Hepatol Gastroenterol， 2021， 45（2）： 101464. DOI： 10.1016/j.clinre.2020.05.012.

［28］XU Q， HUANG Y， SHI H， et al. Sunitinib versus sorafenib plus transarterial chemoembolization for inoperable hepatocellular carcinoma patients［J］. J BUON， 2018， 23（1）： 193-199.

［29］CHAN SL， YEO W， MO F， et al. A phase 2 study of the efficacy and biomarker on the combination of transarterial chemoembolization and axitinib in the treatment of inoperable hepatocellular carcinoma［J］. Cancer， 2017， 123（20）： 3977-3985. DOI： 10.1002/cncr.30825.

［30］ZHANG S， ZHAO Y， HE L， et al. Effect of camrelizumab plus transarterial chemoembolization on massive hepatocellular carcinoma［J］. Clin Res Hepatol Gastroenterol， 2022， 46（4）： 101851. DOI： 10.1016/j.clinre.2021.101851.

［31］YU SL， LIU DH， WANG C， et al. TACE combined with camrelizumab for treatment of advanced hepatocellular carcinoma ［J］. Chin J Interv Imaging Ther， 2022， 19（7）： 391-395. DOI： 10.13929/j.issn.1672-8475.2022.07.003.

于士龍， 劉東輝， 王儲， 等. TACE聯合卡瑞利珠單抗治療中晚期肝細胞癌［J］. 中國介入影像與治療學， 2022，19（7）： 391-395. DOI： 10.13929/j.issn.1672-8475.2022.07.003.

［32］MOU L， TIAN X， ZHOU B， et al. Improving outcomes of tyrosine kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma： New data and ongoing trials［J］. Front Oncol， 2021， 11： 752725. DOI： 10.3389/fonc.2021.752725.

［33］ZHANG X， ZHU X， LIU C， et al. The safety and efficacy of transarterial chemoembolization （TACE） + lenvatinib + programmed cell death protein 1 （PD-1） antibody of advanced unresectable hepatocellular carcinoma［J］. J Clin Oncol， 2022， 40（4_suppl）： 453-453. DOI： 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.453

［34］LI W， PEI Y， WANG Z， et al. Efficacy of transarterial chemoembolization monotherapy or combination conversion therapy in unresectable hepatocellular carcinoma： A systematic review and meta-analysis［J］. Front Oncol， 2022， 12： 930868. DOI： 10.3389/fonc.2022.930868.

［35］LLOVET JM， VOGEL A， MADOFF DC， et al. Randomized phase 3 LEAP-012 study： Transarterial chemoembolization with or without lenvatinib plus pembrolizumab for intermediate-stage hepatocellular carcinoma not amenable to curative treatment［J］. Cardiovasc Intervent Radiol， 2022， 45（4）： 405-412. DOI： 10.1007/s00270-021-03031-9.

［36］WANG K， YU HM， XIANG YJ， et al. Transcatheter arterial chemoembolization plus atezolizumab and bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma： a single-arm， phase II trial［J］. Future Oncol， 2022， 18（30）： 3367-3375. DOI： 10.2217/fon-2022-0188.

收稿日期：

2022-10-31；錄用日期：2022-12-18

本文編輯：王亞南

引證本文：

PENG QJ， DAI T， XIE GB，? et al.

Research advances in transcatheter arterial chemoembolization combined with targeted agents or anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody in treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma

［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（7）： 1740-1746.

彭秋菊， 戴濤， 謝貴波，? 等.

不可切除肝細胞癌的經肝動脈化療栓塞術聯合靶向藥物或程序性死亡受體1及其配體單抗治療進展

［J］. 臨床肝膽病雜志， 2023， 39（7）： 1740-1746.