抗焦慮抑郁藥聯合奧美拉唑對胃食管反流病的療效及炎癥因子的影響

里提甫江·買買提艾力,買買提·依斯熱依力,克力木·阿不都熱依木,*

1.新疆醫科大學,烏魯木齊 830000;2.新疆維吾爾自治區人民醫院微創、疝和腹壁外科,烏魯木齊 830000

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是一種慢性疾病,是由胃內容物反流入食管、口腔(包括喉部)或肺所致的不適癥狀和(或)并發癥,燒心、反流及胸骨后燒灼感等是其典型表現。反流癥狀是指胃內容物從胃部反方向流動入咽部或口腔方向的一種癥狀[1]。質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)可中和胃酸,降低胃蛋白酶的活性,減少酸性胃內容物對食管黏膜的損傷,改善患者的燒心與反流癥狀[2]。研究顯示,焦慮和抑郁等心理因素均為其重要的風險因素,同時這些情況的存在還不利于患者癥狀的恢復,會加重病情[3]。

黛力新(deanxit)是由小劑量的氟哌噻噸和美利曲辛組成,其具有抗抑郁和抗焦慮的作用,同時也能改善食管下段括約肌(lower esophageal sphincter, LES)的收縮功能,從而減輕酸反流,改善癥狀[4]。本研究探討抗焦慮抑郁藥(黛力新)聯合質子泵抑制劑(奧美拉唑)對GERD患者抑郁焦慮及睡眠障礙情況、抑酸及癥狀改善方面的治療效果及對氧化應激和炎癥因子的作用,并為其臨床合理診治及相關機制研究提供參考依據。

1 資料

1.1 一般資料

選取醫院收治的64例GERD患者作為研究對象,根據治療方式不同分為2組。對照組(n=30)給予常規質子泵抑制劑(奧美拉唑40 mg,每日1次)抑酸治療;研究組(n=34)在對照組治療的基礎上聯合給予抗焦慮抑郁藥黛力新(哌噻噸/美利曲辛片,10.5 mg,每日1次)治療,2組均治療2個月。所有患者均知情并簽署知情同意書,孕婦及哺乳期婦女不納入本研究。

1.2 納入標準

(1)最近1周存在燒心、反流、非心源性胸痛、反酸反流等相關癥狀的一種;(2)就診前1周內未有任何止酸藥物或胃動力藥的服用史;(3)性別不限,年齡為18～70歲;(4)無本研究藥物禁忌證;(5)有小學及以上文化學歷,能獨立完成量表填寫;(6)知情同意,自愿參與并簽署知情書及相關文件。

1.3 排除標準

(1)存在消瘦、嘔吐、吞咽困難、體質量下降、貧血等癥狀者;(2)既往進行過胃十二指腸、食管手術史者;(3)伴隨其他惡性腫瘤疾病存在,或有食管狹窄、消化性潰瘍等情況存在者;(4)在為患者開展胃鏡檢查中出現嚴重抗檢行為或存在胃鏡檢查禁忌證;(5)不能參與食管24 h pH監測研究者;(6)意識、思維等有明顯障礙存在者;(7)處于特殊時期,如在哺乳期或妊娠期;(8)不愿簽訂知情同意書及相關文件的患者。

2 方法

2.1 問卷調查

2.1.1胃食管反流病自測量表(gastroesophageal reflux disease self measuring scale, GERDQ)問卷調查 為患者提供量表填寫并進行統計,填寫時間為就診當天,在填寫過程中,需在專科醫師指導下進行填寫,量表內容主要有6項:燒心,反流,上腹痛,惡心,睡眠障礙,是否有應用醫師處方外的非處方藥物使用史。各項均按0～3分進行評分,對患者就診前7 d中的各種癥狀發生情況進行統計并分析。

2.1.2漢密爾頓焦慮量表調查(Hamilton anxiety scale,HAMA) 測評項目共14項:焦慮心境,緊張,害怕,失眠,認知功能,抑郁心境,軀體性焦慮感覺系統,生殖系統癥狀,軀體性焦慮肌肉系統,心血管系統癥狀,呼吸系統癥狀,胃腸道癥狀表現,交流及行為表現,植物神經系統癥狀。焦慮狀態判定標準以7分為分界線,<7分則無,分值處于7～14分為輕度焦慮,>14～21分為中度焦慮,>21～29分為重度焦慮,>29分為嚴重焦慮。

2.1.3漢密爾頓評抑郁量表調查(Hamilton depression scale,HAMD) 測評項目共17項:早醒,情緒在抑郁狀態,有自殺行為,難以入睡,睡眠較淺,負罪感,工作和興趣,遲緩,激越,精神性焦慮,軀體性焦慮,胃腸道癥狀,全身癥狀,性癥狀,疑病,體質量減輕,自知力。抑郁狀態判定標準:<7分為無,7～17分為輕度,>17～24分為輕中度,>24分為重度。

2.1.4匹茨堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh sleep quality index scale,PSQI) PSQI用于評定患者最近1個月的睡眠質量,由19個自評和5個他評條目構成,其中第19個自評條目和5個他評條目不參與計分。18個條目組成7個成分,每個成分按0～3等級計分,累積各成分得分為PSQI總分,總分范圍為0～21分,當累積得分≥8分,則判定患者出現睡眠障礙。

2.2 分析24 h酸反流

對胃食管反流病嚴重程度應用24 h食管pH監測判斷:對患者24 h食管 pH采用電極檢測,在患者的食管下括約肌線上20 cm處放置遠端電極,在食管下括約肌線上5 cm處放置近端電極,對患者24 h pH<4的總百分時間(總酸暴露時間)進行測定,對DeMeester評分加以分析,對胃食管反流病嚴重程度進行評價。

2.3 胃鏡活檢及病理學觀察

2組患者均簽署知情同意文件,所有患者均接受胃食管內鏡檢查,并對患者食管齒狀線上3～5 cm處的局部黏膜組織標本進行收集,將之置于-80 ℃冰箱備用。同步采集患者清晨空腹血液3 mL,置于離心機中離心,取上層血清,置于-80 ℃冰箱備用。應用40 g·L-1中性甲醛對食管標本進行24 h的固定,此后水洗、脫水、透明、浸蠟、包埋,將標本作切片處理,使之達到5 μm厚切片后,對標本開展H&E染色,并對2組食管組織學特點進行觀察分析。

2.4 酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA)測定

治療前后抽取2組患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r·min-1離心10 min,取血清,用ELISA法測定患者血液中的氧化應激指標煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-4, Nox-4)及炎癥因子白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、白細胞介素-8(interleukin-8,IL-6)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平,試驗過程及測量指標濃度的計算嚴格按試劑盒說明書進行。

2.5 療效評定標準

療效評定標準參照《胃食管反流病學診斷》中的療效標準,以胃灼熱、反酸、反食、胸骨后疼痛4種癥狀為指標。痊愈:治療后癥狀完全消失;顯效:治療后癥狀積分降低≥80%,有效:50%≤治療后癥狀積分降低<80%,但未完全消失;無效:治療后癥狀積分降低<50%。總有效率=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。

2.6 統計學方法

3 結果

3.1 GERD癥狀及酸反流分析

GERDQ量表分析顯示,2組治療前GERDQ量表評分比較差異無統計學意義(P>0.05);與治療前及對照組治療后相比,研究組GERDQ量表評分顯著降低(P<0.05)。經食管24 h pH監測結果發現,2組治療前食管近端酸反流及DeMeester評分比較差異均無統計學意義(P>0.05);與對照組相比,研究組治療后GERDQ量表評分、食管近端酸反流和DeMeester評分均明顯降低,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組GERDQ評分及酸反流指標比較

3.2 抑郁、焦慮及睡眠障礙情況

2組治療前HAMA、HAMD及PSQI評分比較差異均無統計學意義(P>0.05);治療后研究組上述各評分顯著低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后HAMA、HAMD及PSQI評分比較

3.3 食管組織學特點

治療前在光鏡下觀察患者胃食管連接處食管黏膜組織發現,對照組出現輕度水腫、充血以及中度中性粒細胞的浸潤和炎癥性病變;研究組出現糜爛、水腫以及不同程度的免疫細胞(中性粒細胞、嗜酸性粒細胞)的浸潤、乳頭延長、水腫及充血等炎癥性病變(見圖1)。食管黏膜組織炎癥(損傷)評分分析顯示,與治療前相比,2組均降低(P<0.05);治療后研究組的炎癥評分顯著低于對照組治療后,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

注:A.對照組;B.研究組。

表3 2組治療前后食管炎癥評分比較

3.4 氧化應激及炎癥因子水平

ELISA試驗結果顯示,2組患者治療前,氧化應激指標(Nox-4)及炎癥因子指標(IL-6、IL-8、TNF-α)水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組的Nox-4、IL-6、IL-8及TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05),且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組氧化應激及炎癥因子指標水平比較

3.5 2組療效比較

治療后,研究組和對照組的總有效率分別為94.12%(34例)、80.00%(24例)。研究組治療后有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者療效比較

4 討論

GERD是一種常見的慢性上消化道疾病,隨著社會節奏的加快,其發病率呈逐年上升的趨勢,給患者生活帶來很大的影響。臨床上研究關于導致胃食管反流發生的機制包括:患者自身機體肥胖、食管清除功能的下降、有胃排空障礙存在、存在一過性下食管括約肌異常松弛、有食管裂孔疝存在、胃食管交界部松弛增寬、下食管括約肌異常等。此外,咳喘等這類可引起腹壓增高的呼吸道癥狀也可能引起患者的反流癥狀加重[5]。此外,各種精神心理異常、心理應激均與燒心癥狀密切相關,GERD中有相當比例的患者伴隨精神心理異常,精神癥狀中最常見的是焦慮和抑郁。據報道,焦慮抑郁狀態與GERD癥狀的嚴重程度呈正相關,分析其原因,可能是患者的焦慮抑郁等精神狀態與GERD癥狀之間能夠相互影響而引起患者的心理狀態差,可能會引起癥狀加重,而癥狀的加重,又會造成患者的心理狀態進一步變差,這二者之間互為因果,長期受到疾病的影響,就可能引起患者心理狀態變差,從而引起癥狀感知加重[6]。研究顯示,GERD癥狀的嚴重程度的影響因素同時也包括睡眠障礙[7]。根據國外相關學者分析顯示,睡眠剝奪可引起食管疼痛閾值降低,從而使食管酸嚴重程度增加,導致機體對食管酸感知的頻率增加,這一研究也揭示了睡眠障礙影響GERD癥狀的可能機制[8]。臨床上GERD患者在心理學因素方面,其心理指標,如焦慮、抑郁等明顯存在異常。

PPIs抑制胃酸的作用強而持久,還可以使胃蛋白酶的分泌減少,從而減少對食管黏膜的損害,促使病變愈合。PPI類藥物雖然能使GERD患者癥狀得到一定的改善,但是對精神狀態及心理狀態差的患者療效不顯著[9]。黛力新(deanxit)主要是小劑量的氟哌噻噸和美利曲辛。其中氟哌噻噸可作用于突觸前膜,是臨床上常用的一種噻噸類神經阻滯劑,有助于機體合成及釋放多巴胺,因此在被機體吸收后,能起到顯著的抗抑郁和抗焦慮效果[10]。美利曲辛作用于突觸前膜對去甲腎上腺素、5-羥色胺的再攝取產生抑制作用,屬于雙相抗抑郁劑,小劑量使用能發揮顯著的興奮作用,大劑量應用時,則會發揮微弱的鎮靜效果。當這兩種藥物聯合應用時,能在提高突觸間隙多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺含量的同時,發揮其促進興奮、抗焦慮抑郁等藥效,能使患者的焦慮和抑郁等不良情緒狀態得到有效改善,同時還能促進食管下段括約肌功能的改善,快速發揮藥效。國內外研究發現,黛力新輔助治療能顯著改善難治性GERD患者的抑郁焦慮癥狀,安全性高且能明顯提高患者的生活質量[11-12]。

24 h pH監測是臨床上用來診斷和鑒別診斷反流性食管炎的主要方法,是當今臨床公認的最好的檢查和診斷GERD的“金標準”之一。此外,GERD問卷調查是可作為GERD的初步篩查工具。曹正一等[13]研究發現,24 h pH檢測糜爛性食管炎患者的弱酸反流次數、酸反流次數、食管近端酸反流、食管遠端酸反流及DeMeester評分等指標都明顯高于健康對照組,并提示酸反流的嚴重程度與食管糜爛性炎癥的嚴重程度呈正相關。本研究發現,抗焦慮藥聯合質子泵抑制劑治療GERD能顯著改善患者癥狀,同時明顯降低食管遠端酸反流及DeMeester評分(P<0.05)。睡眠障礙、焦慮抑郁與GERD密切相關,三者之間相互影響,互為因果。HAMA、HAMD以及PSQI是評價抑郁焦慮以及睡眠障礙的量表,其在了解及診斷精神心理異常疾病中有重要作用[14]。本研究結果顯示,抗焦慮藥聯合質子泵抑制劑治療GERD能明顯改善患者抑郁焦慮及睡眠障礙等癥狀,其療效顯著。

GERD的病理生理機制尚未完全闡明,目前以食管抗反流屏障結構與功能異常、食管黏膜屏障功能及食管清除作用降低、胃十二指腸內容物等對食管黏膜的侵害為主要病理機制。本研究團隊前期的研究表明,心理應激與氧化應激之間存在密切的關聯[15]。心理應激可以在不同途徑下對機體免疫系統產生影響,從而造成組織炎癥、氧化損傷等發生。心理應激會導致體內高活性分子,如活性氧自由基產生過多,從而引起氧化應激的產生。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPHoxidase,Nox)是細胞中的一組酶復合體,具有氧化活性,是機體中的ROS來源,其中與氧化應激關系較密切的一種氧化酶為Nox-4[16]。研究顯示,氧化應激指標(Nox-4)在不同類型GERD患者中表達量明顯升高,這與酸反流引起食管炎癥的發生程度顯著相關[17]。研究發現,Nox-4及IL-6的釋放有促炎性作用而使神經興奮性增高引起感覺過敏,進而形成神經源性炎癥,其可能是Nox-4參與GERD食管內臟高敏感性形成的重要機制之一[18]。買買提·依斯熱依力等[19]研究表明,接受14 d的慢性心理應激小鼠胃食管組織產生過量的氧化應激,進而導致胃食管的炎癥及纖維化。本研究顯示,抗焦慮藥聯合質子泵抑制劑能顯著降低GERD患者氧化應激(Nox-4)及炎癥因子(IL-6、IL-8、TNF-α)水平(P<0.05)。

本研究結果顯示,研究組的痊愈率和總有效率優于對照組(P<0.05),其無效率明顯低于對照組(P<0.05)。該聯合治療方案對GERD的療效較好,能顯著改善GERD患者癥狀及精神心理異常,降低氧化應激及炎性因子水平,一定程度上改善了患者的生活質量。本研究的不足之處是納入病例數較少,未設置隨機對照處理,可能存在選擇性偏倚,因此仍需大樣本的隨機對照研究來說明該聯合治療的長期效果以及相關的病理生理機制。