探索PLA2R和THSD7A對診斷特發性膜性腎病的價值*

顧偉男,周 竹

(昆明醫科大學第一附屬醫院 腎臟內科,云南 昆明 650032)

根據病因將膜性腎病(membranous nephro-pathy,MN)分為特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和繼發性膜性腎病(secondary membranous nephropathy,SMN)。絕大部分IMN患者腎組織中存在M型磷脂酶A2受體(Phospholipase A2 receptor,PLA2R),但在SMN或其他腎臟病患者則鮮有發現;1型血小板反應蛋白7A域(thrombospondin type 1 domain-containing 7A,THSD7A)是近年來發現的誘發IMN的第二個抗原,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年8月-2021年1月在昆明醫科大學第一附屬醫院行腎臟穿刺活檢患者病歷資料。若腎穿報告提示MN,則加作PLA2R、THSD7A檢測。排除2例資料不全者,入組146例。

1.2 探索PLA2R和THSD7A對IMN診斷的價值

從此次腎穿入組病例中挑出MN病例,分為IMN組和SMN組。診斷IMN應當符合以下標準:腎穿報告提示MN,未見可導致SMN的致病因素。SMN致病因素見表1。建立診斷性實驗,分析PLA2R、THSD7A以及二者聯合的診斷IMN的效率,分別測定靈敏度(sensitivity,Se)、特異度(specificity,Sp)、陽性預測值(positive predictive value,PV+)、陰性預測值(negative predictive value,PV-)、陽性似然比(positive likelihood ratio,LR+)、陰性似然比(negative likelihood ratio,LR-)、約登指數(Youden index)。

2 結果

此次入組的各腎穿病理類型數量及占比見表2,占比較多的依次是IgA腎病、膜性腎病。

表2 腎穿患者病理表現構成情況 [n(%)]

表3 IMN病人和SMN病人的一般資料比較

PLA2R與THSD7A診斷IMN的統計數據見表5。結果提示PLA2R抗體聯合THSD7A抗體診斷IMN有著較高的靈敏度,PLA2R抗體診斷有著較高的約登指數,THSD7A抗體診斷有著較高的特異度。

表4 PLA2R抗體、THSD7A抗體、PLA2R抗體聯合THSD7A抗體病例例數分布

表5 PLA2R抗體、THSD7A抗體、PLA2R抗體聯合THSD7A抗體診斷IMN的效能比較

3 討論

IMN的病理表現比較單一,主要為基底膜改變或系膜細胞節段性輕度增生;而SMN還有節段性硬化、新月體形成等,甚至多種免疫復合物的沉積。PLA2R是一種主要表達于人腎小球足細胞的跨膜糖蛋白,大多數IMN患者具有針對PLA2R的抗體。一項臨床薈萃中共納入35項研究共計6085例病例,分析并且得出PLA2R診斷IMN的敏感度為65%,特異度為97%[1]。不同地區PLA2R的敏感性表現出較大的差異,其中我國的人群為71%～89%[2]。梅奧醫學中心發現在腎功能正常且可排除繼發性致病因素的情況下,PLA2R抗體滴度≥20RU/mL的腎臟病患者診斷為IMN的陽性率極高[3]。THSD7A是一種主要分布于腎小球足細胞基底面、足細胞內吞室、足突和裂隙膜的膜結合蛋白,是IMN發病的第二靶抗原,THSD7A抗原沉積物與THSD7A抗體在IMN中的陽性率一致,陽性率較低,但特異度接近100%[4]。有報道稱THSD7A還可在惡性腫瘤中表達[5]。PLA2R抗體滴度還可預測IMN的進展,有研究表明該抗體滴度大于200RU/mL是疾病進展的獨立危險因素[6],滴度低的患者較滴度高的患者自發緩解率更高。在部分IMN患者中未檢測到PLA2R抗體有幾個可能的原因。(1)可能存在其他靶抗原;(2)可能存在未被揭示的隱性表位。(3)盡管我們所有的患者都有一定程度的蛋白尿,但在采集樣本時,一部分患者可能已經不再有免疫活性[6]。

PLA2R陰性的患者中發現外顯蛋白1/2(exostosin1/exostosin2,EXT1/EXT2)和Nel樣Ⅰ型分子蛋白(Nel-like molecule-1,NELL-1)。80%以上的EXT1/EXT2陽性病例活檢顯示提示SMN的特征。因無法檢測到抗體,國外學者[7]提出這種分子標記物可能是自身免疫性疾病相關的MN的生物標記蛋白,而不是靶抗原。NELL-1較多表達于成骨細胞,在腎小管中也有發現。在最近一項研究中,29例PLA2R陰性的MN病例NELL-1顯示陽性,在所有病例中都觀察到IMN病的臨床和組織學特征[8]。信號素3B(Semaphorins3B,Sema 3B)是一種分泌蛋白,已在內皮細胞、足細胞和管狀上皮細胞中檢測到其受體。Sema 3B相關的MN存在于兒童(73%)及年輕人(27%)中[9],提示該類疾病可能與遺傳相關。原鈣粘蛋白7(protocadherin-7,PCDH-7)是細胞表面的一大組跨膜蛋白,介導細胞間的識別和粘附,主要存在于老年患者中[9],其意義仍待進一步探索。本段所述MN新型標記物除EXT1/EXT2外,其余均能在血中測得抗體。弄清楚每種分子標記物有何意義、作用將是研究MN的新方向,MN可能只是腎損傷的結果,而這些分子標記物是原因。