瓜蔞薤白白酒湯加減治療冠心病心絞痛隨機對照試驗的Meta分析

毛信心,肖志凱,朱雪萍,陳原原,張并璇

冠心病心絞痛指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞,導致心肌缺血、缺氧或壞死,引起胸骨壓榨性疼痛、憋悶或不適等表現(xiàn)的臨床綜合征,發(fā)作時病人被迫停止正在進行的活動,不僅影響人們的正常工作,更嚴重影響其生活質(zhì)量。近年來,隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展,人們的生活節(jié)奏及生活方式改變,該病發(fā)病率及死亡率上升趨勢明顯,45歲以下人群發(fā)病率呈逐年上升趨勢,發(fā)病人群逐漸年輕化[1]。全球疾病負擔數(shù)據(jù)庫顯示,2017年冠心病發(fā)病率為111.920/10萬,死亡率為 123.89/10萬[2]。此外,據(jù)調(diào)查統(tǒng)計2016年中國醫(yī)院心血管病病人出院總?cè)舜螢? 002.63萬人次,其中冠心病病人位居第一,并且自2004年以來住院總費用呈快速增長趨勢,該疾病帶來的經(jīng)濟負擔日漸加重,已成為重大的公共衛(wèi)生問題[3]。中醫(yī)學將冠心病心絞痛歸屬于“胸痹”“心痛”范疇,《金匱要略》云:“胸痹之病,喘息咳唾,胸背痛,短氣,寸口脈沉而遲,關上小緊數(shù),栝樓薤白白酒湯主之”。瓜蔞薤白白酒湯是治療胸痹心痛的基礎方,具有通陽散結、行氣祛痰之功效,從古沿用至今。目前,已有大量臨床研究表明其治療冠心病心絞痛療效顯著,但尚未有相關系統(tǒng)評價的報道。因此,本研究采用Meta分析方法,對瓜蔞薤白白酒湯加減治療冠心病心絞痛的臨床療效進行系統(tǒng)評價,以期為中醫(yī)經(jīng)典方劑的臨床應用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 采用計算機檢索方式,檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang Data)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、the Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science;檢索時限為建庫至2021年4月30日。中文檢索詞:瓜蔞薤白白酒湯、栝樓薤白白酒湯、瓜樓薤白白酒湯、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠心病、心絞痛、胸痹、心痛;英文檢索詞:Gualouxiebaibaijiu,Gualou and Xiebai on unstable angina pectoris,angina pectoris,stenocardia(s),angor pectoris,coronary disease,chest pain。

1.2 納入標準 ①文獻類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT),不限盲法,限中、英文文獻。②研究對象:明確診斷為冠心病心絞痛的病人,年齡、性別不限。③干預措施:對照組采用常規(guī)西藥或西藥聯(lián)合其他治療方法,試驗組在對照組基礎上聯(lián)合使用瓜蔞薤白白酒湯加減,干預療程均≥14 d。常規(guī)西藥符合指南推薦或?qū)＜夜沧R,主要包括β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣通道阻滯劑、抗血小板聚集藥等。④結局指標:臨床總療效、心電圖改善情況、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛持續(xù)時間、血脂[總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、血液流變學(全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原)。

1.3 排除標準 ①試驗類別不符、綜述、病案、Meta分析或系統(tǒng)評價文獻;②干預措施不符、結局指標不符文獻;③重復發(fā)表的文獻。

1.4 文獻篩選及資料提取 由2名研究者根據(jù) Handbook指南獨立提取文獻,對文獻進行質(zhì)量評估,并進行交叉核對。如有爭議,則通過第3方討論決定。提取內(nèi)容包括研究題目、作者、發(fā)表時間、研究對象的基本信息、隨機序列的產(chǎn)生方式、分配隱藏、盲法、干預措施、各結局指標和結果測量數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)、連續(xù)型變量采用均方差(mean difference,MD)或標準化均方差(standardized mean difference,SMD)為效應量,各效應量均提供95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。納入研究之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗結合I2值定量判斷。若P>0.1、I2<50%表明各研究間存在同質(zhì)性,采用固定效應模型進行Meta分析;若P≤0.1、I2≥50%表明各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機效應模型分析,同時分析可能導致異質(zhì)性的原因;對每個結果均進行敏感性分析。Meta分析水準設為α=0.05。使用漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚情況。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果及納入研究基本特征 初步檢索到相關文獻354篇,篩選后納入16篇RCT[4-19],均為中文文獻,文獻篩選流程見圖1。納入研究涉及病人1 491例,其中,試驗組747例,對照組744例。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價 納入的16篇文獻中,3項研究[5,8,11]報告采用隨機數(shù)字表法分組,所有研究結局數(shù)據(jù)均完整,均未提及是否進行分配隱藏及是否采用盲法;結果評估中是否選擇性報道研究結果、是否存在其他偏倚信息均為不清楚;所有研究均未報告脫落和失訪情況。綜合評價納入研究的質(zhì)量偏低,其偏倚風險具體情況見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險比例圖

圖3 偏倚風險匯總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床總療效 13項RCTs[4-6,9,11-19]比較了瓜蔞薤白白酒湯治療心絞痛的臨床總療效,各研究間異質(zhì)性較小(P=1.00,I2=0%),故采用固定效應模型分析,結果顯示:試驗組治療心絞痛臨床總療效優(yōu)于對照組[OR=5.13,95%CI(3.55,7.40),P<0.000 01]。詳見圖4。敏感性分析未對結果產(chǎn)生影響。

圖4 兩組臨床總療效比較的Meta分析森林圖

2.3.2 心電圖改善情況 共有3項RCTs[8,10,12]比較了瓜蔞薤白白酒湯治療后心電圖改善情況,各研究間異質(zhì)性較小(P=0.62,I2=0%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組心電圖改善情況明顯優(yōu)于對照組[OR=3.07,95%CI(1.76,5.33),P<0.000 1]。詳見圖5。敏感性分析對結果及異質(zhì)性未產(chǎn)生顯著影響。

圖5 兩組心電圖改善情況比較的Meta分析森林圖

2.3.3 心絞痛發(fā)作頻率 共有5項研究[4,8-10,19]報道了心絞痛發(fā)作頻率,其中文獻[4]數(shù)據(jù)單位與其他4項研究不同,故未納入。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.34,I2=12%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組心絞痛發(fā)作頻率低于對照組[SMD=-1.90,95%CI(-2.15,-1.65),P<0.000 01]。詳見圖6。敏感性分析對結果及異質(zhì)性未產(chǎn)生顯著影響。

圖6 兩組心絞痛發(fā)作頻率比較的Meta分析森林圖

2.3.4 心絞痛持續(xù)時間 5項RCTs[4,8-10,19]比較了瓜蔞薤白白酒湯治療后心絞痛持續(xù)時間,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 1,I2=85%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組心絞痛持續(xù)時間短于對照組[SMD=-2.44,95%CI(-3.09,-1.78),P<0.000 01]。詳見圖7。敏感性分析對結果及異質(zhì)性未產(chǎn)生顯著影響。

圖7 兩組心絞痛持續(xù)時間比較的Meta分析森林圖

2.3.5 血脂水平

2.3.5.1 TC 5項RCTs[6-7,11-12,17]報道了治療后TC水平,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=91%)。采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組TC水平低于對照組[MD=-1.19,95%CI(-1.73,-0.64),P<0.000 1]。詳見圖8。敏感性分析顯示:剔除1項研究[7]后,異質(zhì)性明顯降低(P=0.26,I2=25%)。

圖8 兩組TC水平比較的Meta分析森林圖

2.3.5.2 TG 5項RCTs[6-7,11-12,17]報道了治療后TG水平,各研究間異質(zhì)性較大(P=0.06,I2=56%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組TG水平低于對照組[MD=-0.59,95%CI(-0.75,-0.43),P<0.000 01]。詳見圖9。敏感性分析顯示:剔除1項研究[12]后,異質(zhì)性明顯降低(P=0.23,I2=30%)。

圖9 兩組TG水平比較的Meta分析森林圖

2.3.5.3 LDL-C 4項RCTs[6-7,12,17]報道了治療后LDL-C水平,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=89%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組LDL-C水平低于對照組[MD=-0.92,95%CI(-1.26,-0.58),P<0.000 01]。詳見圖10。敏感性分析顯示:整體結果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化。

圖10 兩組LDL-C水平比較的Meta分析森林圖

2.3.5.4 HDL-C 5項RCTs[6-7,11-12,17]報道了治療后HDL-C水平,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=96%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組HDL-C水平高于對照組[SMD=1.34,95%CI(0.37,2.31),P=0.007]。詳見圖11。敏感性分析顯示:剔除1項研究[7]后,異質(zhì)性明顯降低(P=0.04,I2=64%)。

圖11 兩組HDL-C水平比較的Meta分析森林圖

2.3.6 血液流變學指標

2.3.6.1 全血高切黏度 4項RCTs[9-10,15,18]報道了全血高切黏度,各研究間異質(zhì)性可接受(P=0.72,I2=0%)。采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,試驗組全血高切黏度低于對照組[MD=-1.01,95%CI(-1.24,-0.79),P<0.000 01]。詳見圖12。敏感性分析顯示:整體結果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化。

圖12 兩組全血高切黏度比較的Meta分析森林圖

2.3.6.2 全血低切黏度 4項RCTs[9-10,15,18]比較了全血低切黏度,各研究間異質(zhì)性可接受(P=0.78,I2=0%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組全血低切黏度低于對照組[MD=-1.98,95%CI(-2.28,-1.68),P<0.000 01]。詳見圖13。敏感性分析顯示:整體結果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化。

圖13 兩組全血低切黏度比較的Meta分析森林圖

2.3.6.3 血漿黏度 2項RCTs[9,18]報道了血漿黏度,各研究間異質(zhì)性較小(P=0.60,I2=0%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組血漿黏度低于對照組[MD=-0.31,95%CI(-0.41,-0.22),P<0.000 01]。敏感性分析顯示:整體結果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化。

2.3.6.4 纖維蛋白原 3項RCTs[9,15,18]報道了纖維蛋白原,各研究間異質(zhì)性較小(P=0.53,I2=0%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示:試驗組纖維蛋白原含量明顯低于對照組[MD=-0.85,95%CI(-0.93,-0.78),P<0.000 01]。詳見圖14。敏感性分析顯示:整體結果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化。

圖14 兩組纖維蛋白原水平比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 對臨床總療效這一結局指標繪制倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗,結果顯示:各研究集中分布在漏斗的中部,均在95%CI內(nèi),但以中間豎線為中心呈不對稱分布,且存在缺角現(xiàn)象,說明可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖15。

圖15 瓜蔞薤白白酒湯治療冠心病心絞痛臨床總療效的漏斗圖

3 討 論

冠狀動脈疾病是導致心血管疾病死亡率增加的最主要因素,1990年—2013年,因冠狀動脈疾病死亡的人數(shù)增加了大約41.7%[20]。其中,冠狀動脈粥樣硬化是引起冠心病心絞痛發(fā)生的主要原因,而脂質(zhì)代謝異常,TC、TG水平尤其是LDL-C水平升高、HDL-C水平降低是導致動脈粥樣硬化最重要的危險因素。李薇等[21]研究表明,高血脂會損傷血管內(nèi)皮細胞膜結構,改變膜通透性、膜酶以及受體功能,加速動脈粥樣硬化進展。Liu等[22]研究發(fā)現(xiàn)降低LDL-C水平、升高HDL-C水平可有效減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。此外,有學者認為血液流變學異常與冠心病心絞痛的發(fā)生密切相關,何濱等[23]研究發(fā)現(xiàn),冠心病病人的血漿黏度、纖維蛋白原含量、紅細胞聚集指數(shù)等均高于正常人群,這些因素可導致病人血液流動速度減慢、血液黏滯度增加,影響心肌的血液供給,最終導致心肌缺血發(fā)生。

瓜蔞薤白白酒湯由瓜蔞、薤白、白酒組成。《本草思辨錄》云:“瓜蔞實之長,在導痰濁下行,故結胸胸痹,非此不治”。方中君以瓜蔞甘寒入肺,善于滌痰散結、理氣寬胸;臣以薤白,味辛性溫,起通陽散結、行氣止痛之效;佐使以白酒,辛散溫通,行氣活血,增行氣通陽之力;藥僅三味,配伍精當,共奏通陽散結、行氣祛痰之功,為治胸痹要藥。現(xiàn)代藥理研究表明,瓜蔞、薤白具有改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化、降脂、抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抑制炎癥反應、保護缺血心肌等作用[24-25]。李航等[26]研究發(fā)現(xiàn),瓜蔞皮能明顯降低高血脂合并急性心肌缺血模型大鼠的血漿 TC、TG、LDL-C水平及升高 HDL-C水平,具有逆轉(zhuǎn)血脂水平異常、改善血脂代謝的作用,并可以明顯降低其心肌梗死率,抑制心肌細胞壞死,維持心臟功能;李晶晶等[27]研究報道瓜蔞、薤白藥對可以抑制氧自由基介導的脂質(zhì)過氧化反應,保護心肌,且可以降低血液黏度、改善血液流變性,改善高密度脂蛋白構成,防治高脂血癥,保護血管內(nèi)皮功能及增加巨噬細胞脂質(zhì)吞噬作用,改善動脈粥樣硬化。此外,有研究表明,一氧化氮(NO)具有松弛血管平滑肌、擴張血管的作用,有抗血小板聚集、防止血管痙攣和局部血栓形成的作用,并且可以減少炎性細胞黏附聚集,抑制平滑肌細胞增殖,防治心血管疾病[28]。Tang等[29]發(fā)現(xiàn)瓜蔞和薤白含有較高濃度的 NO3-/NO2-,而白酒具有很強的NO3-/NO2-還原性,且無氧條件下還原性更強,在冠心病中,通過NO3--NO2--NO途徑將瓜蔞薤白中NO3-還原成NO2-、NO,從而發(fā)揮NO生物活性,產(chǎn)生更強的治療作用。

本研究結果提示,聯(lián)合瓜蔞薤白白酒湯具有減少心絞痛發(fā)作頻率及發(fā)作時間,降低TC、TG、LDL-C水平,升高HDL-C水平,改善血液流變狀態(tài)的作用,對冠心病心絞痛的治療效果顯著,推薦聯(lián)合使用。但目前的RCTs數(shù)量有限,文獻質(zhì)量普遍偏低,且缺乏對不良反應的報道,因此,尚需更多設計嚴格、結果報告規(guī)范的RCTs,對該結論進行驗證,并對其安全性進行補充分析,以更好地推廣中醫(yī)經(jīng)典方劑在臨床上的應用。