九雀方聯合鹽酸多奈哌齊片對阿爾茨海默病的作用及其機制研究

鄧楚珺,孟勝喜,陳慧澤,孟澤宇,王 兵,李文濤,潘衛東,張云云

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種多見于老年人的神經系統退行性疾病,目前發病機制不十分明確,主要的病理特征是神經元纖維纏結及老年斑,其主要的臨床表現為智能緩慢減退,是常見的導致老年病人癡呆的疾病[1]。本研究探討九雀方聯合鹽酸多奈哌齊片對阿爾茨海默病病人的作用及其機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年9月—2021年9月在上海市第六人民醫院就診的AD病人150例作為研究對象。采用隨機數字表法將其隨機分為對照組與觀察組,每組75例。試驗過程中,對照組有1例因耐受性差而退出,觀察組有2例因未完成既定的療程而退出。因此,最終完成該研究病人共147例,其中,對照組74例,觀察組73例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。本研究經上海市第六人民醫院倫理委員會審核批準,病人及其家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 AD診斷標準 依據2011年美國國家衰老研究所(National Institute on Aging,NIA)和阿爾茨海默病學會(Alzheimer′s Association,AA)發布的診斷標準(簡稱NIA-AA診斷標準)[2]進行診斷。

1.3 納入標準 符合AD診斷標準;年齡45～75歲,性別不限;知識水平可以配合完成相關量表,病人及其監護人同意參加本研究并簽署知情同意書;近3個月未參加其他治療方案。

1.4 排除標準 年齡<45歲或>75歲;患有嚴重心、腦、腎等器質性疾病或者精神障礙、抑郁癥等,無法配合檢查者;依從性差、耐受性差,不配合治療者;對本次研究所用藥物過敏者。

1.5 治療方法 基礎治療:兩組均根據病人基礎病變給予相應的降壓、控制血糖、降脂、抗血小板聚積等治療,同時指導其讀書、看報等,進行適當的體育鍛煉,改善睡眠,調節情志和飲食等。對照組:除給予基礎治療外,同時給予鹽酸多奈哌齊片[商品名:安理申,衛材(中國)藥業有限公司,國藥準字H20050978;批號:1705080,規格:每片5 mg]治療,起始劑量5 mg/d,晚上臨睡前口服,4周后可增至最大劑量10 mg/d。觀察組:除給予基礎治療以外,同時給予九雀方聯合鹽酸多奈哌齊片治療。九雀方組成:中藥配方顆粒熟地黃3.75 g,中藥配方顆粒川芎2.18 g。九雀方由上海市第六人民醫院中藥房提供,以上中藥配方顆粒混合在一起放在盒中。每次一小盒,每天早晚2次用熱水沖調攪拌,使之完全溶解后,將藥液放溫后服用。鹽酸多奈哌齊片用法同對照組。兩組療程均為3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 認知能力、日常生活能力及精神狀況 治療前后采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)、阿爾茨海默病認知功能評定量表(ADAS-cog)、阿爾茨海默病病理行為量表(BEHAVE-AD)、簡明精神病評定量表(BPRS)評定病人的認知能力、日常生活能力及精神狀況。

1.6.2 腦血管搏動指數(PI)、平均血流速度(MFV) 治療前后采用以色列RIMED公司Digi-Lite型經顱多普勒血流分析儀檢測病人腦血管PI、MFV。所測血管包括:左側大腦中動脈(LMCA)、左側頸內動脈(LICA)、左側大腦前動脈(LACA)、右側大腦中動脈(RMCA)、右側頸內動脈(RICA)、右側大腦前動脈(RACA)、左側大腦后動脈(LPCA)、左側椎動脈(LVA)、右側大腦后動脈(RPCA)、右側椎動脈(RVA)、基底動脈(BA)。

1.6.3 血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、同型半胱氨酸(Hcy)、可溶性Fas(sFas)、可溶性Fas配體(sFasL)水平 分別于治療前后采用酶聯免疫吸附試驗檢測病人血清GSH-Px、SOD、GSH-Px、sFas、sFasL、Hcy水平。以上試劑盒均由上海西唐生物科技有限公司提供,操作均按照試劑盒說明書嚴格進行。

2 結 果

2.1 兩組治療前后認知能力、日常生活能力及精神狀況比較 與治療前比較,治療后兩組MoCA及MMSE評分均升高(P<0.05),ADL、ADAS-cog、BEHAVE-AD及BPRS評分均降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較,治療后觀察組MoCA及MMSE評分均升高(P<0.05),ADL、ADAS-cog、BEHAVE-AD及BPRS評分均降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后認知能力、日常生活能力及精神狀況比較(±s) 單位:分

2.2 兩組治療前后腦血管PI、MFV比較 與治療前比較,治療后觀察組病人LMCA、LICA、LACA、RMCA、RICA、RACA、LPCA、LVA、RPCA、RVA及BA的PI均降低,MFV均增快,差異均有統計學意義(P<0.01)。與對照組比較,治療后觀察組病人LMCA、LICA、LACA、RICA、RACA、LPCA、LVA、RPCA、RVA及BA的PI均降低,MFV均增快,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后腦血管PI、MFV比較(±s)

2.3 兩組治療前后血清GSH-Px、SOD、Hcy及sFas、sFasL水平比較 與治療前比較,治療后觀察組GSH-Px、SOD、Hcy及sFas、sFasL水平均降低,差異均有統計學意義(P<0.01)。與對照組治療后比較,觀察組GSH-Px、SOD、Hcy及sFas、sFasL水平均降低,差異均有統計學意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清GSH-Px、SOD、Hcy及sFas、sFasL水平比較(±s)

3 討 論

九雀方來源于本課題組根據長期臨床觀察總結而來的治療AD的經驗效方恒清Ⅱ號方[3-10]。九雀方由中藥配方顆粒熟地黃3.75 g(等于中藥飲片熟地黃15 g的當量)、中藥配方顆粒川芎2.18 g(等于中藥飲片川芎10 g的當量)組成。熟地黃,甘微溫,入肝腎經。《本草綱目》記載熟地黃具有填骨髓、生精血、補五臟、通血脈的作用。《本草從新》記載熟地黃具有滋腎水、封填骨髓、利血脈、補益真陰的作用。川芎,辛溫,入肝膽經,具有活血行氣、祛風止痛的作用。

GSH-Px可以通過催化谷胱甘肽(GSH)分解為氧化型的谷胱甘肽,把毒性較高的過氧化物轉化成無毒性的羥基化合物,從而可以抑制自由基損害組織細胞膜[11]。SOD作為一種重要的抗氧化酶,可以清除體內的自由基,對抗、防止由氧自由基導致的損害[12],其還有抗衰老的作用。AD病人血清SOD水平明顯降低,表明AD病人體內存在大量的氧自由基,抗氧化能力下降,氧自由基清除能力下降,氧化應激受損[13-15]。

Hcy可以通過N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體通道調控神經功能[16]。Hcy水平升高可能會引起興奮性神經遞質(excitatory amino acids,EAA)樣表現,并與抑制性神經遞質如γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)競爭受體。Hcy水平升高也可以通過增強氧化還原反應從而增加微血管通透性,破壞血腦屏障,增強神經毒性作用、免疫活化、淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白毒性作用等[17]。

Fas/Fas配體(FasL)系統介導的細胞凋亡參與了AD的病理生理過程[18-20]。Fas隸屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)家族,主要表達在激活的B細胞、巨噬細胞、自然殺傷(NK)細胞上,FasL主要表達在激活的T細胞上,兩者一旦結合可以導致表達Fas的細胞出現凋亡,而細胞過度凋亡則可引起AD。本研究結果顯示,與治療前比較,治療后兩組MoCA、MMSE評分均升高,ADL、ADAS-cog、BEHAVE-AD、BPRS評分均降低(P<0.05)。與對照組比較,觀察組治療后MoCA、MMSE評分均升高,ADL、ADAS-cog、BEHAVE-AD、BPRS評分均降低(P<0.05)。與治療前比較,治療后觀察組腦血管LMCA、LICA、LACA、RMCA、RICA、RACA、LPCA、LVA、RPCA、RVA及BA的PI均降低,MFV均增快,差異均有統計學意義(P<0.05)。與對照組治療后比較,觀察組腦血管LMCA、LICA、LACA、RMCA、RICA、RACA、LPCA、LVA、RPCA、RVA及BA的PI均降低,MFV均增快,差異均有統計學意義(P<0.05)。與治療前比較,觀察組治療后GSH-Px、SOD、Hcy、sFas、sFasL水平均降低(P<0.05)。與對照組比較,治療后觀察組GSH-Px、SOD、Hcy、sFas、sFasL均降低(P<0.05)。表明九雀方聯合多奈哌齊片既可以改善AD病人的認知功能、日常生活能力及精神狀況,也可以改善病人腦血管血流速度,其作用優于單用多奈哌齊片。其機制可能與降低AD病人血清GSH-Px、SOD、Hcy、sFas、sFasL水平有關。