沙庫巴曲纈沙坦治療擴張型心肌病療效及安全性的Meta分析

郭旭男,張 玥,丁 鵬,李 靜,邊云飛

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是一種病因不明,以左心室或雙側心室擴大伴收縮功能障礙為特征的異質性心臟病,其全球年發病率約為7/10萬,患病率約40/10萬[1]。由于疾病早期癥狀不明顯和缺乏特異性篩查手段,病人多于中晚期因心功能衰竭就診于醫院,因此,治療擴張型心肌病的關鍵是改善心功能,預防惡性心律失常,提高生活質量和生存率。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑聯合醛固酮拮抗劑(MRA)是擴張型心肌病心力衰竭的標準藥物治療方法[2-3]。沙庫巴曲纈沙坦(sacubitril/valsartan,LCZ696)是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitors,ARNI),可同時抑制腦啡肽酶(neprilysin,NEP)和阻斷血管緊張素受體,具有阻滯血管緊張素受體和增強利鈉肽系統的雙重作用機制[4]。2014年發表的針對射血分數減低型心力衰竭病人的大型隨機雙盲臨床試驗——PARADIGM-HF表明,沙庫巴曲纈沙坦在降低死亡率和因心力衰竭住院的風險方面顯著優于依那普利,且安全性良好[5]。但對于擴張型心肌病致心力衰竭的病人,該藥針對性臨床研究相對較少,本研究旨在結合現有的隨機對照試驗,對沙庫巴曲纈沙坦在擴張型心肌病病人中的療效及安全性進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 根據Cochrane協作網工作手冊指南與PRISMA聲明制定檢索策略,檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方(WanFang Data)、維普(VIP)數據庫中關于沙庫巴曲纈沙坦治療擴張型心肌病的隨機對照試驗,將語言限定為中文、英文,檢索時限為數據庫建庫至2021年7月24日。英文檢索式為(dilated cardiomyopathy OR DCM) AND(sacubitril/valsartan OR LCZ696 OR ARNI OR Entresto OR angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)。中文檢索詞包括:①“沙庫巴曲纈沙坦”“諾欣妥”“血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑”“LCZ696”;②擴張型心肌病;①②用AND連接。同時手工檢索中國臨床試驗注冊中心以獲得尚未公開發表的臨床試驗數據。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①病人符合擴張型心肌病相關診斷標準,除外缺血性心臟病、高血壓心臟病、肺源性心臟病或其他器質性心臟病;②干預措施:在常規治療藥物的基礎上,試驗組加用沙庫巴曲纈沙坦,對照組接受ACEI/ARB,用法用量不限;③有完整原始數據的已經發表的全文文獻;④結局指標:N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、左室射血分數(LVEF)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心房內徑(LAD)、6 min步行試驗(6MWT)、臨床療效以及低血壓、嚴重頭暈、干咳、腎功能不全、高鉀血癥等不良反應發生情況。至少對結局指標的其中一項進行描述。

1.2.2 排除標準 ①原始研究未明確表明為隨機對照試驗;②重復發表的文獻、綜述文獻、動物實驗、Meta分析、會議論文、述評、講座和病例報道等;③未報道結局指標;④未經公開發表的學位論文;⑤無法獲得原文或相關數據的文獻。

1.3 數據提取 由2名審核員獨立進行研究數據提取,提取內容包括研究的第一作者、發表時間、樣本量、研究對象基線特征、干預措施、隨訪時間及結局指標。2位審閱者對數據進行交叉核對,不一致之處通過討論解決或通過與第3名評價員討論取得一致。

1.4 文獻質量評估 使用 Cochrane協作網偏倚風險工具評估隨機對照試驗的方法學質量,包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告以及其他偏倚。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行數據分析。結局指標中NT-proBNP、LVEF、LVESD、LVEDD、6MWT為連續型變量,單位統一,以IV法計算加權均方差(weighted mean difference,WMD),并計算 95%置信區間 (95%CI)。低血壓、嚴重頭暈、干咳、腎功能不全、高鉀血癥等不良反應發生率為二分類變量,故采用Peto法計算比值比(odds ratio,OR)及95%CI。臨床療效為有序變量,采用Stata 14.0計算OR值及95%CI。用I2檢驗評價納入文獻異質性,若I2>50%及P≤0.1則表明研究存在統計學異質性,亞組分析尋找其異質性來源,若仍存在統計學異質性則采用隨機效應模型合并效應量;若I2≤50%及P>0.1,則認為異質性可接受,采用固定效應模型合并統計量。以P<0.05為差異有統計學意義。若納入文獻大于10篇,則采用漏斗圖評價發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索the Cochrane Library、PubMed、EMbase、萬方、維普和中國知網等數據庫獲取建庫至2021年7月24日發表的有關沙庫巴曲纈沙坦治療擴張型心肌病病人的文獻203篇,通過其他途徑獲取文獻0篇,利用Zotero排除重復文獻72篇,經瀏覽題目、摘要排除77篇,對剩余54篇文獻進行全文閱讀,根據納入及排除標準最終納入18篇[6-23]隨機對照試驗。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本研究納入的18項隨機對照試驗均來自中國,文獻的發表時間主要在2019年—2021年。涉及1 415例病人,其中,有715例擴張型心肌病病人接受沙庫巴曲纈沙坦治療,治療/隨訪時間最短3個月,最長12個月。詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

(續表)

(續表)

2.3 納入研究質量評價 采用Cochrane風險偏倚工具進行文獻質量評價,并以 RevMan 5.3繪圖表示,所有文獻的納入及排除標準在文中均有描述。納入的18項研究[6-23]中,均未提及分配方案隱藏。13項研究[11-23]未提及盲法實施,4項研究[6-9]采用雙盲試驗方法,1項研究[17]提及簽署用藥知情同意書推測其未使用盲法。18項研究中無缺失數據且不存在選擇性報道結果。10項研究[7-8,10,13-16,18,21-22]使用隨機數字表法進行隨機分配,2項研究[19-20]使用抽簽法進行隨機分配,1項研究[17]使用數據庫隨機分組法進行隨機分配,5項研究[6,9,11-12,23]提及采用隨機方法,但未對隨機方法做具體描述。納入研究的偏倚風險評估情況見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險匯總圖

圖3 偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 NT-proBNP 7項研究[6,9-10,13,18-19,22]報道了NT-proBNP,涉及592例病人,其中,試驗組306例,對照組286例,經檢驗各研究間異質性較大(P=0.002,I2=71%),經閱讀全文和亞組分析未找到明顯異質性來源,故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組NT-proBNP水平明顯低于對照組,差異有統計學意義[MD=-543.68,95%CI(-717.27,-370.09),Z=6.14,P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組NT-proBNP水平比較的Meta分析森林圖

2.4.2 LVEF 17項研究[6-19,21-23]報道了治療后 LVEF,涉及1 371例病人,其中,試驗組693例,對照組678例,各研究間統計學異質性較大(P<0.000 01,I2=85%),根據沙庫巴曲纈沙坦每日最大劑量分為低劑量組(≤200 mg/d)與高劑量組(>200 mg/d)進行亞組分析,但仍存在較大異質性,故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組LVEF明顯高于對照組,差異有統計學意義[MD=4.20,95%CI(3.40,4.99),Z=10.40,P<0.000 01]。其中,低劑量組為MD=3.25,95%CI(2.47,4.02),Z=8.24,P<0.000 01,高劑量組為MD=5.69,95%CI(4.01,7.37),Z=6.64,P<0.000 01。詳見圖5。

圖5 兩組LVEF比較的Meta分析森林圖

2.4.3 LVESD 5項研究[12,14,21-23]報道了LVESD,涉及454例病人,其中,試驗組226例,對照組228例。各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=92%),經閱讀全文和亞組分析未找到明顯異質性來源,考慮同測量技術與方法有關,故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組LVESD小于對照組,差異有統計學意義[MD=-4.05,95%CI(-6.68,-1.43),Z=3.02,P=0.002]。詳見圖6。

圖6 兩組LVESD比較的Meta分析森林圖

2.4.4 LVEDD 7項研究[6-7,11,13-14,17,21]報道了LVEDD,涉及433例病人,其中,試驗組225例,對照組208例,經檢驗各研究間異質性較小(P=0.18,I2=33%),故選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組LVEDD較對照組降低,差異有統計學意義[MD=-3.64,95%CI(-4.34,-2.93),Z=10.14,P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組LVEDD比較的Meta分析森林圖

2.4.5 LAD 6項研究[7,13,16,18,22-23]報道了LAD,涉及478例病人,其中,試驗組239例,對照組239例,經檢驗各研究間統計學異質性較大(P=0.004,I2=71%),分析后未能得出異質性來源,故選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組LAD明顯低于對照組,差異有統計學意義[MD=-1.71,95%CI(-2.12,-1.30),Z=8.14,P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組LAD比較的Meta分析森林圖

2.4.6 6MWT 5項研究[6,8,14,19,22]報道了6MWT,涉及493例病人,其中,試驗組254例,對照組239例,經檢驗各研究間異質性較小(P=0.35,I2=11%),故選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組6MWT優于對照組,差異有統計學意義[MD=48.46,95%CI(43.90,53.02),Z=20.84,P<0.000 01]。詳見圖9。

圖9 兩組6MWT比較的Meta分析森林圖

2.4.7 治療有效率 11項研究[6,10,12-13,15-16,18-22]報道了治療有效率,涉及899例病人,其中,試驗組459例,對照組440例,經檢驗各研究間統計學異質性較小(P=0.526,I2=0%),故選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義[OR=2.92,95%CI(2.24,3.81),P<0.05]。詳見圖10。

圖10 兩組治療有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.8 不良反應發生率 6項研究[7-8,10,14,17,22]報道了低血壓發生率(P=0.62,I2=0%),3項研究[16,18,22]報道了嚴重頭暈發生率(P=0.71,I2=0%),4項研究[7,10,17,22]報道了干咳發生率(P=0.80,I2=0%),5項研究[7,10,14,17,22]報道了腎功能損害發生率(P=0.35,I2=4%),3項研究[7,10,17]報道了高鉀血癥發生率(P=0.37,I2=0%),各組間異質性較小,故選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組嚴重頭暈發生率[OR=1.00,95%CI(0.28,3.52),P=1.00]、低血壓發生率[OR=1.54,95%CI(0.63,3.75),P=0.35]、腎功能損害發生率[OR=0.68,95%CI(0.12,3.96),P=0.66]、高鉀血癥發生率[OR=1.00,95%CI(0.24,4.12),P=1.00]與對照組比較差異均無統計學意義,試驗組干咳發生率則低于對照組[OR=0.30,95%CI(0.10,0.88),P=0.03]。詳見圖11。

圖11 兩組不良反應發生率比較的Meta分析森林圖

2.5 發表偏倚 本研究共納入18項隨機對照試驗,以LVEF、治療有效率為指標繪制漏斗圖,詳見圖12、圖13。各研究散點并非全部分布在漏斗圖范圍內,未均勻分布在兩側,提示本Meta分析研究有可能存在發表偏倚。進一步就上述指標行Egger′s檢驗,結果顯示,在LVEF分析結果中P<0.05,提示在研究中有較大可能性存在發表偏倚;治療有效率P值為0.52(>0.05),提示納入的研究存在發表偏倚的可能性較小。因納入統計分析的樣本量較少,導致發表偏倚評價方法的檢驗效能下降,評價意義有限。

圖12 LVEF漏斗圖

圖13 治療有效率漏斗圖

3 討 論

擴張型心肌病的致病原因非常復雜,臨床表現為進行性心力衰竭、心律失常、栓塞甚至猝死[1,24]。擴張型心肌病在我國的患病率為19/10萬,因缺乏特異性診療方法,52個月死亡率為42.24%,給社會和個人帶來了沉重負擔。針對慢性心力衰竭的藥物治療、器械性輔助治療和心臟移植是目前擴張型心肌病病人的主要治療方案[2,25]。心力衰竭是多種心血管疾病的終末期共同表現,針對其主要發病機制——神經內分泌系統[交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和利鈉肽系統]異常激活的治療可有效改善病人的預后和生活質量[26]。

沙庫巴曲纈沙坦是由相同摩爾劑量纈沙坦和沙庫巴曲組成的鈉鹽復合物,其可通過拮抗RAAS和利鈉肽系統發揮預防和逆轉心室重構、降低心臟前后負荷、維持水鈉平衡等作用[27-28]。其中,血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦不但可以通過抑制血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅰ受體結合阻斷RAAS系統,還可以通過降低交感神經興奮性、抑制交感神經末梢釋放神經遞質抑制交感神經系統。腦啡肽酶的底物包括具有生物活性的利鈉肽、腎上腺髓質素、內皮素、血管緊張素Ⅱ、緩激肽等,腦啡肽酶抑制劑(NEPI)前體藥物沙庫巴曲進入體內后由肝臟代謝為其活性成分腦啡肽胺基乙酸酯,抑制利鈉肽的降解,提升細胞內環磷酸鳥苷(cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)的濃度,減少環磷酸腺苷(cAMP)的產生拮抗RASS和交感神經系統,并促進一氧化氮(NO)-可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)-cGMP途徑,降低前負荷、排鈉利尿、抑制心臟及血管的重塑[29]。在PARADIGM-HF試驗中,同依那普利對比,沙庫巴曲纈沙坦顯著降低心力衰竭病人心血管死亡率和因心力衰竭住院風險,顯著減低全因死亡率[5]。相關研究指出,在針對心力衰竭的臨床試驗中,30%～50%的病人為非缺血性心肌病,因此,2018年中國擴張型心肌病診斷和治療指南中將沙庫巴曲纈沙坦列為治療中晚期病人的ⅠB類推薦藥物[30]。

本研究結果顯示,沙庫巴曲纈沙坦較ACEI/ARB類藥物能更好地改善擴張型心肌病病人的心功能。試驗組NT-proBNP、LVESD、LVEDD和LAD低于對照組,而LVEF、6MWT、治療有效率則明顯高于對照組。在不良反應方面,兩組低血壓、嚴重頭暈、腎功能損害、高鉀血癥發生率比較差異均無統計學意義,但試驗組干咳發生率低于對照組。據報道,即使在美國也僅有3%的心力衰竭病人沙庫巴曲纈沙坦使用劑量達到400 mg/d。通過亞組分析,即使在低劑量組(沙庫巴曲纈沙坦劑量≤200 mg/d)組,病人治療后LVEF也高于對照組,且差異有統計學意義,因此,對于因各種原因無法服用靶劑量沙庫布曲纈沙坦的擴張型心肌病人仍能從中獲益。

本Meta分析尚存在以下局限性:①本研究存在選擇偏倚,且樣本量較小,納入文獻多為單中心研究,尚需多中心研究驗證;②NT-proBNP和LVEF等具有較高的異質性,通過閱讀全文和亞組分析仍無法得出異質性來源,故應謹慎分析結果;③納入的18項研究中研究對象均來自我國;④檢索時雖未設置語言限制,但檢索詞為中文及英文,因此,可能遺漏其他語種發表的文獻;⑤未限制對照組用藥的類型及具體劑量,ACEI和ARB的類型和劑量在納入研究中不一致,可能存在用藥方案不同引起的異質性;⑥收集的數據來自具有不同基線特征、不同病情的病人,應考慮這些限制。

4 小 結

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦能夠有效改善擴張型心肌病病人心功能,與傳統 ACEI/ARB類藥物相比,顯示出其抗心室重構的優勢,具有延緩心力衰竭發展、提高病人生活質量、改善預后等作用,且安全性良好。由于沙庫巴曲纈沙坦已廣泛應用于臨床,考慮到評估長期服用沙庫巴曲纈沙坦的效益,應進行更多長期隨訪研究,以進一步對其長期療效和安全性進行評估。