藥物涂層球囊擴張對下肢動脈硬化閉塞癥病人術后再狹窄及外周血ET-1、HMGB1的影響

田少勇,楊彥林,吳國良

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)是全身動脈粥樣硬化累及下肢而導致下肢麻木無力、疼痛、跛行、潰瘍或壞疽的一種慢性缺血性疾病,若救治不及時,可導致截肢甚至死亡,嚴重影響病人的生活質量和生命健康,也給家庭和社會帶來了沉重的負擔[1]。血管腔內治療是目前臨床治療本病的主要手段之一,其中,經皮腔內血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)通過將球囊或支架置入腔內擴張狹窄或閉塞的血管,已成為當前的首選策略[2-3]。然而,術后病變段血管再狹窄時有發生,如何降低靶血管再狹窄率成為目前亟待解決的難題。近年來,研究發現,藥物涂層球囊在冠狀動脈病變中具有良好的效果,然而其在ASO中的應用鮮有報道[4-5]。既往研究表明,內皮素-1(endothelin-1,ET-1)、高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)等血清學指標與脂質沉積、血管內皮損傷、冠狀動脈病變等密切相關,可作為評估ASO病情變化的重要指標[6-7]。因此,本研究旨在探究藥物涂層球囊擴張對ASO病人術后再狹窄率及血清ET-1和HMGB1表達的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2019年1月—2019年12月我院介入科和影像科確診收治的200例ASO病人,采用隨機數字表法分為對照組和治療組,每組100例。對照組,男65例,女35例;年齡(69.11±5.83)歲;病程(1.28±0.35)年;血管病變長度(14.18±1.05)cm;合并基礎疾病:高血壓55例,糖尿病36例,高脂血癥32例,冠心病50例,腦梗死16例。治療組,男69例,女31例;年齡(68.83±5.51)歲;病程(1.34±0.32)年;血管病變長度(13.73±1.21)cm;合并基礎疾病:高血壓52例,糖尿病38例,高脂血癥30例,冠心病51例,腦梗死13例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的倫理要求及原則,并經我院醫學倫理委員會審查通過,所有受試者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①符合《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[8]中的相關診斷標準;②符合介入治療的標準且在入組前半個月內未接受過其他介入治療;③病變狹窄>70%、病變長度<22 cm;④Rutherford分級[9]1～6級。排除標準:①既往接受過腔內介入治療者;②妊娠及哺乳期女性;③碘過敏者;④凝血功能異常者;⑤惡性腫瘤病人;⑥存在嚴重心、肺、肝、腎功能不全者。

1.3 治療方法 術前所有病人均服用阿司匹林腸溶片100 mg(Bayer S.p.A.,規格:每片100 mg,國藥準字J20130078),每日1次;氯吡格雷片75 mg(Sanofi Winthrop Industrie,規格:每片75 mg,國藥準字J20180029),每日1次,至少連續服用3 d。完善術前心電圖、心臟彩超、頸部血管超聲等檢查,并行下肢動脈CT血管造影以進一步確認病人下肢血管病變位置、狹窄程度等情況。術中病人取仰臥位,常規消毒,局部浸潤麻醉,采取同側股動脈順行性穿刺,若穿刺失敗則采取對側股動脈逆行穿刺,放置4F血管鞘于股總動脈,注射肝素鈉,并根據手術時間追加肝素劑量。采用常規導管導絲技術通過狹窄病變處,再次推注造影劑以確認導絲和導管遠端是否在血管真腔內。隨后,對照組采用直徑與病變段血管相同的普通球囊擴張,擴張時間3～4 min,擴張壓力6～8個大氣壓;治療組先采用直徑小于病變段血管0.5～1.0 mm的普通球囊實施預擴張,擴張時間1～2 min,然后改為與病變段血管直徑相同的藥物涂層球囊實施擴張,擴張時間2～3 min,擴張壓力6～8個大氣壓。手術完成后再次造影復查靶血管通暢情況,若狹窄嚴重、擴張后殘余狹窄≥30%或存在影響血流的夾層,則補救性植入支架。術后兩組病人均皮下注射低分子肝素鈉,每日2次,連續注射3 d,并同時口服阿司匹林腸溶片100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療6個月,之后改為長期單抗治療。

1.4 隨訪和終點事件 術后對所有病人進行為期12個月的隨訪,隨訪方式為門診或電話隨訪,以截肢、死亡或其他嚴重不良事件為隨訪終點。

1.5 觀察指標

1.5.1 踝臂指數(ankle-brachial index,ABI) 分別于術前及術后6個月記錄兩組病人的ABI,比較其變化情況。

1.5.2 再狹窄和血運重建(target-lesion revascularization,TLR) 狹窄程度≥50%定義為發生再狹窄,記錄并比較兩組病人術后12個月時病變段血管再狹窄情況;以病變段血管再狹窄或閉塞而需進行二次手術定義為血運重建。

1.5.3 Rutherford分級比較 Rutherford分級按以下標準分為0～6級,0級:正常;1級:行進>500 m出現跛行;2級:行進200～500 m出現跛行;3級:行進<200 m出現跛行;4級:靜息痛;5級:輕微組織損傷;6級:大潰瘍、組織損傷、壞疽。分別記錄兩組病人術前和術后12個月時的Rutherford分級。

1.5.4 血清學指標 分別于術前和術后6個月采集病人空腹外周靜脈血3～4 mL,3 000 r/min離心15 min分離血清,采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白細胞介素-6(IL-6)和ET-1的表達水平,免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)的表達水平,全自動發光免疫分析法檢測基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和HMGB1的表達水平。

1.5.5 不良反應 記錄兩組病人圍術期不良反應發生情況。

1.6 療效評價 治愈:病人下肢動脈狹窄閉塞部位完全開通或殘余狹窄<30%,遠端動脈恢復搏動,臨床癥狀完全消失;顯效:病人臨床癥狀明顯改善,肢體末梢血液循環明顯改善,創面愈合良好;有效:病人臨床癥狀有所改善,肢體末梢血液循環有一定程度改善,創面有所愈合;無效:病人臨床癥狀、末梢循環、創面情況均未見任何改善。總有效率(%)=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 手術情況及隨訪結果 所有病人均成功完成手術,手術成功率為100%,病人靜息痛、缺血性潰瘍、間歇性跛行等癥狀均明顯改善;為期12個月的隨訪中,所有病人均未截肢或死亡。

2.2 兩組臨床療效比較 治療組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.3 兩組ABI比較 術前兩組ABI比較差異無統計學意義(P>0.05);術后6個月兩組ABI均較術前明顯升高(P<0.05);與對照組相比,治療組術后6個月ABI較高(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組術前和術后6個月ABI比較(±s)

2.4 兩組再狹窄率和TLR比較 與對照組相比,治療組術后12個月再狹窄率和TLR均降低(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組術后12個月再狹窄率和TLR比較 單位:例(%)

2.5 兩組Rutherford分級比較 術前兩組Rutherford分級>3級病人比例比較,差異無統計學意義(P>0.05);術后12個月兩組Rutherford分級>3級病人比例均明顯降低(P<0.05);與對照組相比,治療組降低更明顯(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組Rutherford分級>3級比例比較 單位:例(%)

2.6 兩組血清IL-4、IL-6、hs-CRP和MMP-9表達水平比較 術前兩組血清IL-4、IL-6、hs-CRP和MMP-9表達水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);術后6個月時,兩組血清IL-4和IL-6表達水平均明顯升高,hs-CRP和MMP-9表達水平均明顯降低(P<0.05);與對照組相比,治療組術后6個月時血清IL-4和IL-6表達水平升高更明顯,hs-CRP和MMP-9表達水平下降更明顯(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清IL-4、IL-6、hs-CRP和MMP-9表達水平比較(±s)

2.7 兩組血清ET-1和HMGB1表達水平比較 術前兩組血清ET-1和HMGB1表達水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);術后6個月,兩組血清ET-1和HMGB1表達水平均較術前明顯降低(P<0.05);與對照組相比,治療組術后6個月血清ET-1和HMGB1表達水平降低更明顯(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組血清ET-1和HMGB1表達水平比較(±s)

2.8 兩組不良反應發生情況比較 兩組病人圍術期不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 兩組不良反應發生情況比較 單位:例(%)

3 討 論

ASO為下肢動脈狹窄或閉塞而引發的以麻木無力、間歇性跛行、靜息性疼痛、肢體組織營養供應障礙、潰瘍以及壞疽等癥狀為主的下肢缺血性疾病。隨著我國人口老齡化的加劇及糖尿病、高血壓等危險因素的增多,ASO的發病率逐年上升[10]。對于ASO的治療,既往以開放式的外科旁路術為金標準,近年來,以包括球囊擴張和支架植入等介入治療在內的血運重建已成為主導手段[11]。然而,部分病人應用普通球囊治療后再狹窄的概率較高,亦有部分病人病情持續進展,或出現多個節段病情的持續,導致治療難以達到預期效果[12]。紫杉醇為內膜增生抑制劑,具有良好的抑制血管增生和遷移的作用,已有大量研究表明,紫杉醇涂層球囊在冠狀動脈病變中具有良好的療效,涂層藥物可與病變段血管壁充分接觸,有助于完全發揮其藥效,可有效提高晚期通暢率,降低再狹窄的發生風險,且具有良好的組織穿透性和持久性[13-14]。

本研究中,兩組病人分別使用普通球囊和藥物涂層球囊治療后均取得了良好的療效,術后6個月,兩組ABI均明顯升高,術后12個月Rutherford分級>3級病人的比例均明顯降低;治療組ABI高于對照組,Rutherford分級>3級的病人比例低于對照組,且術后12個月再狹窄率和TLR均較對照組降低,上述結果提示紫杉醇涂層球囊對于ASO的臨床療效優于普通球囊。

ASO的發病機制與動脈粥樣硬化、管壁斑塊形成、動脈中層血管變性以及繼發性血栓形成等多種病理過程有關[15],隨著研究的深入,炎癥反應與免疫應答被認為貫穿于本病的病理改變過程之中,慢性炎癥反應是動脈粥樣硬化的關鍵環節,同時血管內皮功能損傷和斑塊的形成也是微炎癥反應的結果[16]。研究表明,內皮功能失衡、應激反應等因素可活化環氧化酶而激發炎癥級聯反應,導致促炎因子的大量釋放和抑炎因子的分泌減少,IL-4、IL-6等為重要的抑炎因子,在機體發生感染、過敏性疾病以及自身免疫系統疾病時,其表達上調而刺激B淋巴細胞增殖產生抗體,從而發揮體液免疫[17]。hs-CRP是一種非特異性炎性因子,是機體內對于慢性炎癥最為敏感的檢測指標之一,其表達水平與急性冠脈綜合征的發生、發展及預后密切相關[18]。MMPs家族是一類重要的鋅指細胞外基質蛋白酶,主要功能為降解糖蛋白、膠原及蛋白聚糖類等細胞外基質成分,參與組織的生長、修復及重塑等生理過程,MMP-9為MMPs家族中重要的一員,可維持細胞外基質降解和重塑的動態平衡,為促進動脈粥樣硬化發展的重要因子,其表達水平可反映動脈粥樣硬化斑塊的穩定性以及病情的發展[19]。在本研究中,兩組病人術后血清IL-4和IL-6的表達水平均明顯升高、hs-CRP和MMP-9的表達水平均明顯降低,提示球囊擴張治療ASO可有效改善病人機體內的慢性低度炎癥狀態;同時,治療組術后血清IL-4和IL-6的表達水平高于對照組,hs-CRP和MMP-9的表達水平低于對照組,提示藥物涂層球囊的療效優于普通球囊。

既往研究認為,ASO術后血管再狹窄的機制涉及血管內皮損傷、局部炎癥反應、細胞因子釋放以及平滑肌細胞增殖和遷移等多種因素[20]。HMGB1為一種強致炎因子,大量分布于血管內皮細胞、平滑肌細胞和粥樣硬化斑塊中,可主動或被動釋放入血,啟動早期炎癥應答,參與機體內多種炎癥相關性疾病及自身免疫性疾病的發生發展[21]。ET-1是一種與血管內皮功能有關的細胞因子,當機體發生動脈粥樣硬化病變時,血管內皮細胞受損,ET-1大量釋放,造成冠狀動脈內皮損傷[22]。侯俊杰等[23]應用加味陽和湯治療寒凝血瘀證ASO,治療后病人血清一氧化氮(NO)表達水平明顯提高,ET-1表達水平明顯降低,血管內皮功能和血液流變學明顯改善。安彩霞等[24]的研究則證實,血清HMGB1的表達水平與ASO病人血管介入術后再狹窄具有明顯的相關性,提示應積極控制血糖、血脂水平,降低機體炎癥反應和HMGB1的表達水平,進而降低術后再狹窄率。在本研究中,兩組病人術后血清HMGB1和ET-1的表達水平均明顯降低,同時治療組低于對照組,提示病人機體炎癥反應和血管內皮損傷改善,且藥物涂層球囊療效更優,可明顯降低術后再狹窄率。

綜上所述,藥物涂層球囊擴張對ASO病人療效較好,可有效提高ABI,降低Rutherford分級、術后再狹窄率和TLR,其機制可能與降低血清HMGB1和ET-1的表達水平有關,且無明顯不良反應,具有較高的臨床應用價值。