巴瑞替尼聯合甲氨蝶呤治療中重度活動性類風濕關節炎的有效性及安全性研究

高利霞,陳 艷,觀美華,鐘彩鈴,陳真富,陳珊瑚,李葉梅

( 湛江中心人民醫院,廣東 湛江 524000)

中重度活動性類風濕關節炎是指患有類風濕關節炎患者處于急性活動期,患者關節滑膜及周圍組織出現不同程度的水腫,滑膜下結締組織中存有黏液性病變,且纖維素樣及炎性細胞浸潤[1]。類風濕關節炎患者患病期間患者疼痛難忍,初期得不到良好的治療,促使疾病進一步延伸,影響患者生存質量[2-3]。巴瑞替尼是適用于一種、多種病情抗風濕藥,或對其他治療藥物療效不佳或不耐受的風濕關節炎成年患者[4]。基于此,本文分析巴瑞替尼聯合甲氨蝶呤治療后中重度活動性類風濕關節炎患者的疼痛程度、關節腫脹數、晨僵時間、血常規、尿常規、肝功能、ACR20、ACR50、ACR70的效果以及治療后藥物不良反應的發生情況,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月～2022年5月期間,在我院風濕科門診及住院部經傳統的改善病情的慢作用抗風濕藥或聯合生物制劑治療效果差的中重度活動性類風濕關節炎患者26例。納入標準:①患者符合《2021 ACR指南:類風濕關節炎的治療》[5]診斷標準;②患者在巴瑞替尼治療前均接受過足療程、足劑量的一種或多種DMARDs藥物,部分聯用生物制劑治療,三個月以上,效果不佳。③經臨床相關診斷X線,軟組織腫脹。排除標準:①合并嚴重肝腎功能衰竭;②合并對治療藥物存有過敏;③合并中途退出或轉院者。

1.2 方法

所有入組患者接受巴瑞替尼(生產廠家:Lilly del Caribe, Inc.2mg進口藥品注冊證號:H20190039;規格:2mg*28片),每次2mg,每日一次,聯合甲氨蝶呤(生產廠家:上海上藥信誼藥廠有限公司;國藥準字H31020644;產品規格:2.5mg*16片),每次10～15mg,每周一次。連續用24周。患者在治療后2、8、16、24周返院隨訪觀察相關指標。

1.3 觀察指標

(1)應用10cm直尺,于各刻度上表明疼痛,讓患者自己在其中選一個符合自己疼痛感受的刻度。通過我院自擬關節調查局量表對患者關節腫脹個數、晨僵時間進行比較,數值越高說明患者關節腫脹及晨僵程度越嚴重。對入組患者治療后2、8、16、24周疼痛程度、關節腫脹個數、晨僵時間對比。

(2)通過血常規及肝功能檢驗對入組患者治療2、8、16、24周的白細胞(正常范圍4.0～10.0×109/L)、血紅蛋白(正常范圍男性110～160g/L,女性110～150g/L)、谷草轉氨酶(正常范圍0～40U/L)、總膽紅素指數(正常指標:1.7～17.1μmol/L)進行對比。同時檢測患者治療前后血沉、CRP,RF,抗CCP抗體水平。

(3)根據美國風濕病學會制定的ACR20、ACR50、ACR70評估療效。

(4)對兩組藥物治療后的不良反應發生率進行比較,發生情況通過隨訪調查了解。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 用藥前后2、8、16、24周關節疼痛程度、關節腫脹個數、晨僵時間對比

患者用藥后疼痛程度、關節腫脹個數、晨僵時間均較用藥前有所下降,且隨著治療時間的延長,改善越來越明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1 用藥前后2、8、16、24周疼痛、關節腫脹、晨僵時間對比分)

2.2 用藥前后2、8、16、24周血常規、肝功能指標對比

用藥后2、8、16、24周的白細胞、血紅蛋白、谷草轉氨酶、總膽紅素指數與用藥前相比較無明顯變化,差異不具有統計學意義(P>0.05),詳見表2。

表2 用藥前后2、8、16、24周血常規、肝功能指標對比

2.3 用藥前后血沉、CRP、RF、抗CCP抗體對比

用藥后患者血沉、CRP,RF,抗CCP抗體水平均較用藥前明顯下降,與用藥前相比較差異均具有統計學意義(P<0.05),詳見表3。

表3 用藥前后2、8、16、24周血沉、CRP,RF,抗CCP抗體水平對比

2.4 用藥前后2、8、16、24周ACR20、ACR50、ACR70對比

用藥2、8、16、24周后患者ACR20、ACR50、ACR70、總療效率均較治療前有所升高,用藥前后ACR20、ACR50、ACR70、總療效率相比較結果具有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 用藥前后2、8、16、24周ACR20、ACR50、ACR70對比(n,%)

2.5 用藥前后2、8、16、24周不良反應進行對比

用藥前后過敏、紅腫、感染及不良反應總發生率差異不大,組間比較差異均不具有統計學意義(P>0.05),詳見表5。

表5 用藥前后2、8、16、24周不良反應進行對比(n,%)

3 討論

巴瑞替尼為新型小分子靶向藥物,主要作用于IL-6、IFN-c、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子,直接或間接多靶點抑制大多數RA的致病因子。巴瑞替尼口服后治療劑量與全身暴露量較高,可迅速吸收是一種口服JAK1/JAK2抑制劑,具有抗炎,免疫調節和抗腫瘤活性的作用[6-7]。甲氨蝶呤是目前臨床針對類風濕關節炎應用的最常見藥物,通過降低患者血液嘌呤的合成,進而促進阿糖腺苷的釋放抑制炎癥因子的產生,抑制淋巴細胞的增值,起到抗炎效果,但在治療期間低劑量的甲氨蝶呤會對體內未成熟的單細胞造成影響,誘導其凋亡,而巴瑞替尼是一種可逆的選擇性酪氨酸蛋白激酶(JAK)1和JAK2抑制劑,AK涉及造血作用、炎癥和免疫功能相關的細胞因子和生長因子細胞表面受體轉導細胞內信號的酶,在治療期間促進甲氨蝶呤的抗炎效果,并在信號傳導過程中激活細胞中的基因表達,降低甲氨蝶呤對未成熟細胞的刺激性,減少不良反應發生。本研究結果顯示:用藥前,患者疼痛程度、關節腫脹個數、晨僵時間評分均超出正常范圍,用藥后,患者疼痛程度、關節腫脹個數、晨僵時間明顯改善,且改善效果與治療時間成正比,與用藥前相比較差異均具有統計學意義(P<0.05);巴瑞替尼聯合甲氨蝶呤治療后血沉、CRP等炎癥指標及RF、抗CCP抗體等抗體水平較治療前下降(P<0.05),提示使用該治療方案后類風濕關節炎的活動度有明顯改善。用藥后注射部位局部紅腫、藥物過敏及感染情況等不良反應和用藥前相比無明顯增加(P>0.05)。

目前控制RA病情的藥物中,傳統的慢作用抗風濕藥,起效慢,非靶向治療,且副作用大;生物疾病緩解抗風濕藥物(bDMARD)雖為靶向治療,但只能阻斷單個細胞因子的信號傳導,且給藥途徑為靜脈或者皮下,對運輸及儲存的要求高,價格高。綜上所述,中重度活動性類風濕關節炎患者給予巴瑞替尼聯合甲氨蝶呤治療,通過甲氨蝶呤抑制細胞的增長,以及巴瑞替尼對免疫細胞及生產因子的轉導,激活細胞內的基因表達,降低關節疼痛,改善關節腫脹程度、晨僵時間,降低血沉、CRP、RF、抗CCP抗體水平,提升患者關節活動性,同時臨床不良反應較低,具有一定安全性。