艾米替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者早期療效研究*

張丹蕾,徐 靜

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引起的傳染性疾病,主要引起肝臟炎癥性損害。HBV的持續復制和由此產生的免疫介導性反應是導致肝細胞炎性壞死和肝纖維化的重要因素。過度的炎癥反應和肝纖維化將進一步破壞肝細胞和肝組織[1]。根據世界衛生組織(world health organization,WHO)的數據統計,2019年有82萬人死于慢性HBV感染相關性疾病[2]。慢性HBV感染可以進展為肝硬化和肝細胞癌[3]。相關指南均指出,治療CHB患者的主要目的是通過長期抑制HBV復制,減輕肝纖維化,減少和延緩肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌等的發生,從而達到改善患者生活質量、延長生存期的目的[4-6]。現有的抗病毒藥物聚乙二醇干擾素-α(peginterferon-alfa,PegIFN-α)對HBV DNA的抑制作用較弱,且不良反應較多[7],而核苷(酸)類似物[nucleos(t)ideanalog,NAs],包括恩替卡韋(entecavir,ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)等,均可抑制 HBV復制,延緩肝纖維化,延長生存期,且耐藥率低[8,9],口服方便,使得NAs成為目前臨床上治療CHB患者的主要藥物之一。艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide,TMF)是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑,為我國首個原研口服抗HBV藥物,因上市較晚,對其抗病毒治療療效的研究仍較少。本研究通過比較TMF與TDF對初治CHB患者的早期抗病毒療效,為選擇合適的抗病毒治療藥物提供參考,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年1月～2022年3月中國科學技術大學附屬第一醫院診治的CHB患者90例,男性60例,女性30例;年齡為20～65歲,平均年齡為42±10.36歲。診斷符合2019年中華醫學會感染病學分會和肝病學分會聯合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準,納入患者為未曾接受過抗病毒治療的初治患者。排除標準:(1)合并人類免疫缺陷病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等病毒感染者;(2)原發性肝癌;(3)失代償期肝硬化;(4)合并自身免疫性肝炎或其他活動性肝病;(5)妊娠或哺乳期婦女。本研究經我院醫學倫理委員會批準,患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將90例患者分為觀察組50例和對照組40例,兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。給予觀察組艾米替諾福韋片(常州恒邦藥業有限公司,國藥準字H20210029)25 mg口服,1次/d;給予對照組富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(成都倍特藥業股份有限公司,國藥準字H20163436)300 mg 口服,1次/d。兩組均治療觀察至48周。

1.3 檢測方法 使用日立7600-020全自動生化分析儀檢測血生化指標;使用德國BIOMETRA Tgradient96 PCR分析儀檢測血清HBV DNA定量(中山大學達安基因股份有限公司試劑,檢測下限為100IU/ml);采用ELISA法檢測血清HBsAg和HBeAg(上海科華生物工程股份有限公司)。

2 結果

2.1 兩組生化、血清和病毒學指標變化的比較 在治療12周和24周、36周和48周時,兩組血清ALT水平、HBsAg水平、HBV DNA水平差異均無統計學意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組生化、病毒和血清學指標[M(P25,P75)]比較

2.2 兩組療效比較 在治療12周、24周、36周時,兩組血清ALT復常率、HBV DNA陰轉率、HBsAg陰轉率和HBeAg陰轉率差異均無統計學意義(P>0.05);在治療48周時,TMF組血清ALT復常率顯著高于TDF組,差異有統計學意義(P<0.01,表2)。

表2 兩組療效(%)比較

2.3 不良反應發生情況 在治療48周內,兩組血肌酐和尿β微球蛋白水平均未升高,估算的腎小球濾過率和血磷水平均未下降,且無其他明顯的不良反應。

3 討論

由于HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)在肝細胞核內持續存在,決定了大多數CHB患者需長期,甚至終身抗病毒治療[10]。因此,在臨床上需要更多更理想的抗病毒藥物。TDF具有較強的抗病毒作用和低耐藥性[11],在各國臨床指南中已被推薦為治療CHB的一線抗病毒藥物。TDF治療不同HBV基因型感染的CHB患者的療效可能存在差異[12]。相關研究顯示,因TDF通過腎臟代謝,長期服用可能引起腎功能受損和骨密度下降[13-15],在臨床上影響了臨床應用。TMF是一種新型單磷酰胺單酯類替諾福韋(TFV)前藥,目前獲批用于成人CHB患者的抗病毒治療。TMF可通過磷酰胺酯化前藥(protide)技術優化結構,能夠更有針對性地將TFV傳遞至肝臟,降低了血循環中TFV水平,使其活性代謝產物雙磷酸替諾福韋(TFV-DP)在肝臟高濃度聚集,提升了藥物的利用度[16],在抑制HBV復制的同時,降低了長期使用的安全性風險,更有利于患者的長期應用和獲益。研究表明[17],在短期的抗病毒治療觀察中,發現患者對TMF耐受性良好。TDF和TMF對HBV復制的抑制作用相當,每日服用10～25 mg艾米替諾福韋片治療慢性乙型肝炎是可行的。

在III期TMF臨床試驗中[18-21],1002例CHB患者分別應用TMF和TDF治療48周,結果HBeAg陽性患者血清HBV DNA轉陰率分別為50.2%和53.7%,ALT復常率分別為72.1%和64.6%;血清HBeAg陰性患者HBV DNA轉陰率分別為88.9%和87.8%,ALT復常率分別為74.6%和67.4%。一般認為,TMF與TDF在抗病毒治療方面具有相當的效力[22-24]。在本研究中我們納入初始治療的CHB患者,給予觀察組TMF治療,給予對照組TDF治療,結果顯示,在12周、 24周和36周時兩組患者血清ALT復常率和HBV DNA陰轉率在統計學上無顯著性差異,表明在短期的抗病毒治療中,TMF在生化學和病毒學改善方面都與TDF相當,與上述研究結果一致。在治療48周時,觀察組血清ALT復常率顯著高于TDF組(P<0.01),表明TMF在生化學的改善方面優于TDF治療。在治療48周時,兩組患者血清ALT水平和HBV DNA載量均顯著下降,觀察組下降幅度要大于對照組,表明TMF能更快速地發揮作用。在治療48周,觀察組血清ALT水平恢復正常。在治療12周、24周、36周和48周時,血清ALT復常率分別為56%、80%、92%和100%,表明 TMF 可有效改善CHB患者肝功能。在治療48周時,觀察組 血清HBV DNA被清除。在治療12周、24周、36周和48周時,血清HBV DNA陰轉率分別為58%、76%、78%和88%,表明 TMF 可快速抑制HBV復制,降低 HBV DNA載量,直至轉陰。相關研究表明,隨著應用TDF治療時間延長,可能會出現血清肌酐水平升高和腎小球濾過率下降現象。本研究在治療過程中,兩組患者均未發生血肌酐和尿β微球蛋白升高,也未出現腎小球濾過率和血磷水平下降等相關腎毒性并發癥或其他嚴重不良反應,提示安全性良好。但TMF對腎功能的影響還需要長期進一步隨訪觀察。

相較于PegIFN-α治療,應用NAs類藥物治療往往只能獲得病毒學應答,而少有血清學應答者。在一項多中心隨機對照試驗中[19],153例恩替卡韋經治患者被隨機分為三組,其中50例接受恩替卡韋聯合PegIFN-α治療,52例轉用PegIFN-α單藥治療,51例繼續恩替卡韋單藥治療,結果與繼續ETV單藥治療組相比,聯合治療和轉用PegIFN-α單藥治療組均實現了更高的HBeAg血清轉換率(18.0%和19.2%對2.0%,P<0.01)和更高的血清HBsAg陰轉率(30.0%和34.6%對0.0%,P<0.001)。有報道,給予100例CHB患者ETV治療48周,僅有3例發生HBeAg血清學轉換,無患者發生HBsAg陰轉[20]。在本研究中,我們同樣僅觀察到1例血清HBsAg陰轉和HBeAg血清學轉換。

綜上所述,應用TMF治療CHB患者,可獲得與TDF治療同樣的短期療效,表現為生化學和病毒學應答,但期望由于應用較小的藥物劑量,能夠減輕對腎功能的影響。由于本組納入病例數相對較少,觀察時間短,后續還需擴大樣本量并持續跟蹤隨訪以進一步明確TMF的長期抗病毒療效。對于初始治療的CHB患者,TMF在早期具有快速、強效的抗病毒作用,能夠改善患者的肝功能,安全性良好,值得開展多中心的研究觀察。