直接抗病毒藥物治療基因1b型慢性丙型肝炎合并2型糖尿病患者療效及對血糖控制的影響*

王云云,吳萬鋒,李 黎

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染是慢性肝炎、肝硬化和肝癌的重要原因之一。世界衛生組織報告稱,全球范圍內共計約有1.7億人為慢性HCV感染者[1,2]。研究報道稱慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者合并存在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)病例的患病率呈逐年增加的趨勢[3,4]。T2DM是CHC患者常見的合并癥,約占1/3[5]。與健康人或乙型肝炎病毒感染者相比,CHC患者T2DM患病率顯著增加,且與肝病程度無關。然而,HCV感染者糖尿病患病風險增加的機制尚不清楚。HCV感染者T2DM是一種常見的共患疾病,可能是由于病毒感染直接或間接地影響了對胰島素的敏感性。研究表明,HCV通過病毒蛋白直接損害葡萄糖代謝,并通過改變促炎細胞因子水平間接損害葡萄糖代謝。由于HCV核心蛋白通過上調絲氨酸/蘇氨酸磷酸化或增加細胞因子信號轉導抑制因子3的活性增加胰島素受體底物-1的降解,從而阻止胰島素受體底物-1與其胰島素受體結合[6,7]。這些對胰島素信號傳導途徑的直接作用損害了下游信號傳導和葡萄糖代謝的適當調節。HCV對胰島素敏感性的間接影響也被認為是由于肝竇細胞產生的促炎細胞因子,如白細胞介素6和腫瘤壞死因子α增加,干擾胰島素信號通路并導致胰島素抵抗(IR)。轉向無α-干擾素療法會避免α-干擾素自身免疫介導的高血糖效應。直接抗病毒藥物(direct acting antivirals,DAAs)提供了一種口服的、耐受性良好的短期抗HCV治療方案,有助于在12周后獲得更持久的病毒學應答(sustained virological response,SVR),并可能有助于減少IR的發展[8-10]。本研究旨在評價DAAs治療基因1b型CHC合并T2DM患者的療效及其對血糖控制的影響。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2018年5月～2022年1月我院接受治療的基因1b型CHC合并T2DM患者62例,男性45例,女性17例;年齡為46～63歲,平均年齡為53.2±8.4歲。符合2015年發布的《丙型肝炎防治指南》[11]和《中國2型糖尿病防治指南》[12]的診斷標準,其中初治CHC患者42 例,經治20例。HCV感染超過6個月,血清抗-HCV和HCV RNA陽性;空腹血糖>7.0 mmol/L,或餐后2小時血糖/隨機血糖>11.1mmol/L。排除標準:其他嗜肝病毒感染、藥物性、酒精性和自身免疫性肝炎;6個月內應用過α-干擾素者;明顯的肝硬化,尤其處于失代償期患者;合并腫瘤、血液病、心臟病、高血壓、甲狀腺功能亢進、妊娠或精神疾病;其他臟器嚴重病變、應該糖皮質激素、慢性胰腺炎、胰腺腫瘤等其他原因所引起的高血糖。患者及其家屬簽署知情同意書,本研究通過我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組,各31例。給予兩組患者常規口服或注射胰島素降血糖治療。給予觀察組索磷布韋維帕他韋片(索磷布韋400 mg/維帕他韋100 mg,美國吉利德科學公司)口服,1次/ d;給予對照組聚乙二醇干擾素-α(廈門特寶生物工程公司)180μg皮下注射,1次/ w,利巴韋林片(江西藥都仁和制藥有限公司)300～400 mg口服,3次/ d。兩組均連續治療24 w,隨訪24 w。

1.3 療效判定 根據防治指南,分為早期病毒學應答(early virological response,EVR):在治療12 w時,血清HCV RNA載量為陰性;治療結束時病毒學應答(end-of-treatment response,ETVR):治療24 w結束時,血清HCV RNA陰性;SVR:治療結束后隨訪24 w,血清HCV RNA陰性。

1.4 檢測方法 抽取清晨空腹外周靜脈血10 ml,以3000 r/m離心10 min,收集血清,于4℃保存。使用日本奧林巴斯公司生產的AU5400型全自動生化分析儀檢測血生化指標,包括空腹血糖(fasting blood glucose,FBG);使用日本東曹株式會社生產的HLC-723型全自動糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,)分析儀檢測HbA1c;采用電化學發光法檢測空腹血清胰島素水平,計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR),HOMA-IR =(FPG×血清空腹胰島素)/22.5;采用化學發光法檢測血清空腹C肽(鄭州人福博賽生物技術有限公司)。

1.5 統計學方法 應用IBM SPSS Statistics 24.0軟件行統計學分析,對偏態分布的計量資料以【M(P25,P75)】表示,采用Mann-WhitneyU檢驗;計數資料的比較采用卡方檢驗。P<0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組EVR、ETVR和SVR均顯著高于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組療效(%)比較

2.2 兩組肝功能比較 在治療24 w末,觀察組血清肝功能指標顯著低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組肝功能指標【M(P25,P75)】比較

2.3 兩組血糖指標比較 在治療24 w末,觀察組FPG、HbA1c、HOMA-IR和空腹C肽水平均顯著低于對照組,差異均具有統計學意義(P<0.05,表3)。

表3 兩組血糖指標【M(P25,P75)】比較

3 討論

應用DAAs治療方案治療CHC合并T2DM患者的療效比較肯定,但對血糖的影響還需要研究。一項研究表明,應用Danoprevir抗病毒的治療作用可能降低基因1型CHC患者的胰島素抵抗[13]。另一項研究發現,無論感染病毒基因型如何,應用DAAs療法抑制HCV都能顯著改善血糖控制[14]。此外,還有研究表明應用索磷布韋和雷迪帕韋的DAAs治療可能導致新發T2DM病例的產生[15]。雖然磺脲類藥物,如格列齊特的主要副作用是低血糖,但對照組和觀察組僅1例出現輕度低血糖反應,因為服用格列齊特的患者在抗病毒治療開始時HbA1c較高(> 7%),所以血糖下降不會導致低血糖。此外,格列齊特在肝臟中代謝,因此改善肝臟狀況可能會改善格列齊特的代謝和清除。納入患者在DAAs治療過程中并未減少二甲雙胍或DPP4抑制劑的使用劑量,這是因為二甲雙胍和DPP4抑制劑在使用過程中很少發生低血糖。

本研究在DAAs治療24 w末,觀察組FPG、HbA1c、HOMA-IR和空腹C肽水平均顯著低于對照組。此外,兩組患者治療后各項血糖指標也均得到有效改善,表明無論是索磷布韋/維帕他韋方案,還是聚乙二醇干擾素-α聯合利巴韋林治療均可以有效緩解病情。在本研究中,部分獲得SVR的患者并沒有獲得血糖滿意改善的效果,可能與以下因素有關。首先,肝臟疾病的嚴重程度可能起著重要的作用。丙型肝炎病毒感染個體T2DM的病因學被假定為由晚期肝病引起的肝源性T2DM或由病毒介導的胰島素抵抗引起的典型T2DM[16],因為這項研究中的所有患者都有基因1b型HCV感染的證據,我們不能確定本研究應用的DAAs方案帶來的血糖改善是否與感染病毒基因型有關。大多數基因型HCV感染均增加胰島素抵抗,并可誘發T2DM[17]。無論是否合并存在T2DM,發現基因1型或4型HCV與IR之間存在顯著相關性[18]。同樣,有人報道了各基因型HCV與胰島素抵抗之間的關系,揭示在基因型1型HCV患者SVR誘導的胰島素抵抗降低[19]。

先前研究報道稱FDA發布的索磷布韋藥品說明書提示與其治療有關的不良反應常常包括疲勞、頭痛、惡心等[20,21]。本研究納入31例患者接受DAAs治療,部分患者出現了輕度的低血糖反應、暫時性血壓升高等不良反應。經過全程觀察,我們認為應用DAAs類藥物治療CHC合并T2DM患者是安全有效的。

綜上所述,應用包括索磷布韋聯合維帕他韋的DAAs治療方案治療基因1b型CHC合并T2DM患者抗病毒療效確切,安全,同時血糖控制也更為理想。本研究未對降血糖治療方法進行分層分析,不知道口服降糖藥或注射胰島素是否會出現不同的血糖控制結果。由于CHC患者基礎疾病和身體狀況不同,可能會影響對抗病毒療效和血糖控制的不同應答,因而出現不同的研究結果。這些都需要增加病例數和延長觀察時間,予以闡明。