匹伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝炎患者療效研究*

許海苗,鄭瑞琦,丁惠國

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是指非乙醇因素引發(fā)的以肝細胞內(nèi)脂肪蓄積為特征的慢性肝臟炎癥性疾病[1]。NASH的發(fā)病機制尚未完全明確,一般認為主要可能與胰島素抵抗(IR)和游離脂肪酸增加等引起的糖脂代謝紊亂有關,故改善機體糖脂代謝,減輕IR是治療NASH的基本原則[2,3]。多烯磷脂酰膽堿是臨床常用的護肝藥,可置換人體內(nèi)源性磷脂,并可修復肝細胞膜損傷,近年來國內(nèi)外均有指南推薦其作為治療NASH的輔助藥物[4]。有報道指出,多烯磷脂酰膽堿治療可減輕NASH患者肝組織脂肪蓄積,但部分患者對治療應答仍較差[5]。他汀類藥物是臨床上常用的降脂藥物,對肝脂肪變性等具有一定的治療作用,可在一定程度上改善機體血脂代謝紊亂,而匹伐他汀在治療NASH方面尚需要進一步探究。本研究應用匹伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH患者,觀察了短期臨床療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年1月～2021年8月我院診治的NASH患者46例,男26例,女20例;年齡為32～55歲,平均年齡為(42.8±4.6)歲;體質(zhì)指數(shù)(BMI)為27.4～37.9 kg/m2,平均為(29.9±2.1)kg/m2。符合非酒精性脂肪性肝病防治指南中有關NASH的診斷標準[6]。排除標準:①肝硬化;②膽道感染;③腎功能異常;④妊娠或哺乳期婦女;⑤合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病和家族遺傳性高脂血癥。將患者分成兩組,兩組性別、年齡和肝功能損害程度等一般資料比較無顯著性差異,具有可比性(P>0.05)。患者簽署知情同意書,本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 給予對照組患者多烯磷脂酰膽堿[賽諾菲(北京)制藥有限公司,國藥準字H20059010] 2粒口服,3次/d;觀察組在此治療的基礎上給予匹伐他汀(信立泰藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20193061)2 mg口服,1次/d,飯后服用。兩組均連續(xù)治療觀察6個月。

1.3 血生化和炎性因子檢測 應用美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)的AU5800型全自動生化儀及其配套試劑檢測血漿總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)和血糖指標,計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR)=空腹胰島素×空腹血糖/22.5;常規(guī)檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltransferase,GGT)水平;采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平(試劑盒由寧波美康生物科技股份有限公司提供);采用放射免疫法檢測血清胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和脂聯(lián)素水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂水平比較 治療前,兩組血漿TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較無顯著性差異(P>0.05);治療后,觀察組血漿TC、TG和LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05),而血漿HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組血脂水平比較

2.2 兩組肝功能指標比較 治療前,兩組血清ALT、AST和GGT水平比較無顯著性差異(P>0.05);治療后,觀察組血清ALT、AST和GGT水平顯著低于對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組肝功能指標比較

2.3 兩組胰島功能指標比較 治療前,兩組HOMA-IR、血清脂聯(lián)素和IGF-1水平比較無顯著性差異(P>0.05);治療后,觀察組HOMA-IR顯著低于對照組(P<0.05),而血清脂聯(lián)素和IGF-1水平顯著高于對照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組胰島功能指標比較

2.4 兩組血清炎性因子水平比較 治療后,兩組血清TNF-α和hs-CRP水平下降,血清IL-10水平上升,但兩組間比較無顯著性差異(P>0.05,表4)。

表4 兩組血清炎性因子水平比較

3 討論

NASH是由于肝臟脂質(zhì)堆積過多造成的以肝細胞脂肪變性為主要特征的肝臟病變引起的疾病。相關研究指出,NASH患者肝細胞脂肪酸代謝異常,造成脂肪酸堆積,導致血脂代謝紊亂[8,9]。多烯磷脂酰膽堿是一種具有促進膜流動性作用的磷脂,能減少過氧化氫的生成量,抑制膠原的生成,使得溶酶體功能恢復正常,改變凋亡受體基因表達[10]。相關研究指出,多烯磷脂酰膽堿可將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化而降低機體血脂水平,但僅此藥改善患者脂代謝紊亂的效果較差[11],故需在此基礎上給予降脂藥聯(lián)合治療。匹伐他汀是第三代他汀類藥物,具有降脂效果好、生物利用度高等優(yōu)點,可促進LDL的清除,降低血漿LDL-C和總TG水平[12]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清TC、TG和LDL-C水平顯著低于對照組,而血清HDL-C水平顯著高于對照組,表明聯(lián)合藥物治療可降低機體血脂水平,其原因在于應用匹伐他汀可高效阻礙人肝細胞對膽固醇的合成和分泌[13]。

臨床資料顯示,胰島素可抑制游離脂肪酸氧化,使得肝臟內(nèi)游離脂肪酸利用減少[14],故胰島素抵抗與NASH的發(fā)生有關。胰島素抵抗發(fā)生主要與脂肪細胞體積增大、脂肪更新障礙有關,而胰島素抵抗可影響肝臟脂肪酸攝入,兩者相互影響可加重病情的嚴重程度[15,16],故減輕機體胰島素抵抗對于該疾病的治療至關重要,而聯(lián)合治療可改善機體血脂代謝紊亂,因而收到了較好的治療效果。本研究發(fā)現(xiàn),治療后觀察組HOMA-IR顯著小于對照組,而血清脂聯(lián)素和IGF-1水平顯著高于對照組,提示聯(lián)合治療可改善患者胰島素抵抗,主要是因為匹伐他汀可通過影響脂肪CIC-3氯通道介導降脂作用,改善了胰島素抵抗。

多烯磷脂酰膽堿中的主要成分為人體無法合成的細胞膜構成成分。相關報道指出,應用多烯磷脂酰膽堿治療可增加蛋白合成,降低肝細胞脂肪浸潤[17]。臨床資料也顯示,應用多烯磷脂酰膽堿可促進肝細胞再生,起到恢復肝功能的作用[18,19]。我們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn),單獨應用多烯磷脂酰膽堿對部分NASH患者治療療效不理想。本研究發(fā)現(xiàn),治療后觀察組血清ALT、AST和GGT水平顯著低于對照組,提示在NASH患者給予匹伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療可起到改善肝功能的作用,可能與這種聯(lián)合能降低機體血脂水平,減少肝細胞內(nèi)脂質(zhì)堆積有關[20,21]。另外,本研究結(jié)果顯示,治療后兩組血清TNF-α、IL-10和hs-CRP水平均較治療前有顯著性的變化,表明兩種治療方法均可降低機體的炎癥反應水平,但經(jīng)進一步分析發(fā)現(xiàn),兩組血清炎癥因子水平無顯著性差異,我們推測本組NASH患者總體炎癥反應不顯著,因而對治療應答也不明顯。只有嚴重的NASH或存在多種合并癥的患者,才可能出現(xiàn)明顯的機體炎癥反應。

綜上所述,應用匹伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH患者可減輕胰島素抵抗,降低血脂水平,最終起到改善肝功能的作用。但本研究觀察時間短,并未涉及飲食和運動對研究的可能干擾,需要進一步觀察。