不同護肝藥物護佑抗癆治療防治藥物性肝損傷發生研究*

楊開寧,王夢夢,陳秀秀,王占坤,董紫薇

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病。異煙肼等抗癆藥物是治療結核病的主要藥物,可對結核分枝桿菌起到較好的殺滅和抑制生長作用[1]。相關報道指出,抗結核藥物在抗癆治療過程中可顯著提高藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)發生率,影響抗結核治療的進行,嚴重時還可導致不良預后的發生,甚至造成死亡[2,3]。在抗結核治療的同時,給予護肝藥物聯合治療十分必要。復方甘草酸和水飛薊賓是常用的護肝藥物,可增加肝臟解毒、調節免疫功能,抑制肝臟炎癥反應,修復肝損傷[4]。本研究旨在探究聯合不同護肝藥物護佑抗癆治療對降低DILI發生的作用,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2015年3月～2022年3月我院診治的結核性胸膜炎或肺結核患者324例,男185例,女139例;年齡為(52.1±7.4)歲。符合《臨床診療指南. 結核病分冊》[5]的診斷標準,其中結核性胸膜炎171例,肺結核153例。排除標準:(1)合并病毒性肝炎;(2)合并嚴重的高血壓或/和糖尿病;(3)合并心腎功能不全;(4)孕婦或哺乳期婦女。本研究經我院醫學倫理委員會審核、通過,患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有結核病患者異煙肼片(山西云鵬制藥有限公司)0.3、利福平片(沈陽紅旗制藥有限公司)0.45～0.6、吡嗪酰胺片(沈陽紅旗制藥有限公司)1.5和乙胺丁醇片(沈陽紅旗制藥有限公司)0.75口服,1次/d,持續治療4個月,再異煙肼聯合利福平治療2個月。在抗癆治療前,將患者分成四組,給予A組水飛薊賓(天津天士力圣特制藥有限公司,國藥準字:H20040299)3片口服,3次/d;給予B組復方甘草酸(日本秋山片劑株式會社,國藥準字號:J20130077)100 mg口服,3次/d;給予C組多烯磷脂酰膽堿(賽諾菲(北京)制藥有限公司, 國藥準字:H20059010)456 mg口服,3次/d;D組未給予護肝藥物治療。

1.3 血生化指標檢測 使用日本HITACHI公司生產的7600型全自動生化分析儀檢測血生化指標(上海科華生物公司);使用日本Sysmex CA-i500型血凝儀檢測凝血酶原時間(prothrombin time,PT),并計算國際標準化比值(international normalized ratio,INR);采用ELISA法檢測血清白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-10和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-ɑ,上海卡努生物科技有限公司)水平。

1.4 肝損傷嚴重程度判斷 參考相關指南[6,7]評估肝損傷嚴重程度,0級:無肝毒性反應;1級(輕度肝損傷):血清ALT和/或AST呈可恢復性升高,TBIL<34.2μmol/L,且INR<1.5;2級(中度肝損傷):血清ALT和/或AST升高,TBIL≥34.2μmol/L,或雖無TBIL升高但INR≥1.5;3級(重度肝損傷):血清ALT和/或 AST升高,TBIL≥85.5μmol/L,伴或不伴INR≥1.5;4級(ALF):血清ALT和/或AST水平升高,TBIL≥171.1μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L,INR≥2.0或 PTA<40%,可同時出現腹水或肝性腦病,或發生與 DILI相關的其他器官功能衰竭:5級:因DILI死亡,或需行肝移植治療。

2 結果

2.1 四組DILI發生率比較 在抗癆治療3個月時,A組、B組和C組DILI發生率均顯著低于對照組(P<0.05),而A組、B組和C組DILI發生率比較,無顯著性差異(P>0.05,表1)。

表1 四組DILI發生率(%)比較

2.2 四組肝功能指標比較 在抗癆過程中,DILI發生于治療后15日～60日,中位時間為24(18,32)日;各組肝功能指標升高峰值無顯著性差異(P>0.05);在峰值出現時,多加用護肝藥物靜脈滴注聯合口服藥物繼續治療。在6個月抗癆結束時,A組、B組和C組血清ALT、AST和TBIL水平均顯著低于D組(P<0.05,表2)。

表2 四組肝功能指標比較

2.3 四組血清細胞因子水平比較 四組血清細胞因子峰值水平比較,無顯著性差異(P>0.05),在抗癆結束時,A組、B組和C組血清IL-2和IL-10水平顯著高于,而血清TNF-α水平顯著低于D組(P<0.05,表3)。

表3 四組血清細胞因子水平比較

3 討論

抗結核治療的周期較長,導致患者出現藥物性肝損傷的發生率較高。相關報道指出,在所有藥物性肝損傷中,抗結核藥物所引起的肝臟損傷位列第一位。故臨床上認為,需對抗結核治療患者給予護肝藥物聯合治療,但目前對于護肝藥物治療的臨床價值尚存在爭議。有研究指出,對肝損傷高危患者給予護肝藥物治療,對預防肝損傷的發生作用不大,反而或會加重肝臟負擔,最終影響抗結核治療效果[8]。但也有研究指出,在抗結核藥物治療的基礎上給予護肝藥物預防治療可有效降低肝損傷發生率[9]。應用護肝藥物治療可預防肝酶異常升高,或為控制肝損傷發生的主要機制之一[10]。本研究發現,對接受標準抗癆治療的結核病患者給予不同護肝藥物治療未影響治療結核病的療效,而能顯著降低肝損傷發生率。

大部分抗結核藥物是在肝臟經細胞色素P450氧化或還原代謝,產生親電子基、自由基等活性代謝產物,通過與還原型谷胱甘肽結合發揮解毒作用,但這個過程耗盡了肝內的還原型谷胱甘肽,進而導致肝細胞壞死而出現肝功能損傷[11,12]。目前,護肝治療的目的在于加速肝細胞抗炎解毒、清除自由基、抗氧化、促進肝細胞功能恢復和再生[13,14]。復方甘草酸苷等常用的護肝藥物能通過抑制磷脂酶活性,抑制補體經典激活途徑,發揮抗炎作用,且能保護肝細胞膜。它們還能通過誘導細胞色素P450加強肝臟對毒素的解毒功能,可降低有毒產物對肝細胞膜的損害作用[15-17]。本研究進一步分析三種藥物對抗癆藥物所致的DILI的防治效果,經對治療前后肝功能指標的分析發現三種藥物治療均可起到降低DILI發生和減輕肝功能損傷的作用,與有關報道結果相同[18]。

結核分枝桿菌入侵機體后可釋放內毒素及其代謝產物,使中性粒細胞聚集。這些粒細胞可釋放出酶和過氧化物而損害毛細血管,同時攜帶結核分枝桿菌的氣溶膠微粒在進入肺泡后,被吞噬細胞殺滅、降解入侵的結核分枝桿菌時,會釋放多種生物活性分子,誘發機體變態反應,破壞凝血系統與纖溶系統的平衡,增加機體的炎性反應水平[19]。本研究發現,經護肝藥物治療組血清有害的細胞因子TNF-α水平降低,而保護性細胞因子IL-2和IL-10水平升高,從而減輕了肝損傷程度。本研究結果顯示,經護肝藥物治療的A組、B組和C組患者炎癥水平明顯降低,可能與護肝藥物治療改善了肝功能指標有關[20,21]。肝組織含有大量的巨噬細胞和淋巴細胞,可通過分泌細胞因子和炎癥介質介導機體炎癥反應。一般來說,護肝藥物無明顯的不良反應,與抗癆藥物合并應用不會增加不良反應發生。

綜上所述,對接受抗癆治療的結核性胸膜炎或/和肺結核患者,給予現有的護肝藥物治療能顯著降低肝損傷發生率,減輕肝功能異常程度,緩解機體的炎癥反應。就目前的研究結果來看,幾種常用的護肝藥物治療效果類似,是否需要將幾種護肝藥物聯合應用,還缺乏臨床長期觀察的結果支持。我們堅持治療簡單、有效的原則,不建議沒有依據的聯合,而增加醫療花費和不確定的結果。