阿伐曲泊帕治療肝硬化和原發(fā)性肝癌患者血小板減少癥療效分析*

鐘 歡,葉 偉

血小板(platelet,PLT)減少(<100×109/L)是肝硬化和原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)患者常見(jiàn)的血液學(xué)異常表現(xiàn)之一。在肝硬化患者,PLT減少發(fā)生率高達(dá)64%～84%,是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[1]。中重度PLT減少可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加,影響侵入性檢查和治療的進(jìn)行[2]。阿伐曲泊帕,一種新型口服促PLT生成素受體激動(dòng)劑(thrombopoietin receptor agonists,TPO-RA),ADAPT-1和ADAPT-2 Ⅱ期臨床研究顯示該藥對(duì)肝硬化和PLC患者PLT減少有顯著的療效[3],并于2020年7月在中國(guó)獲批上市。目前,我國(guó)關(guān)于阿伐曲泊帕治療慢性肝病導(dǎo)致的PLT減少的真實(shí)世界研究還較少。本研究回顧性分析了我院應(yīng)用阿伐曲泊帕治療肝硬化和PLC患者PLT減少癥的療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2021年1月～2022年8月南京市第二醫(yī)院診治的肝硬化和PLC并發(fā)PLT減少癥患者40例,脫落4例(無(wú)PLT隨訪(fǎng)記錄),納入36例,男性26例,女性10例;平均年齡為55.92±10.03歲。在20例肝硬化患者中,HBV感染 11例,HCV 感染2例,原發(fā)性膽汁性肝硬化 4例,酒精性肝病 1例,不明原因 2例;在16例PLC患者中,HBV感染12例,HCV感染1例,不明原因肝硬化3例。肝硬化的診斷依據(jù)《肝硬化診治指南(2019年)》的標(biāo)準(zhǔn)[4],PLC的診斷依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》的標(biāo)準(zhǔn)[5]。臨床上,分別將PLT為50～100 × 109/L、20～50 × 109/L和<20 × 109/L定義為輕、中、重度PLT減少癥[2]。在本組36例患者中,輕、中、重度PLT減少癥患者分別為3例、26例和7例。

1.2 治療方法 對(duì)于PLT <40× 109/L患者,給予馬來(lái)酸阿伐曲泊帕(蘇可欣,Kawashima PLant,Eisai co.,Ltd)60 mg口服,1次/d,共5 d;對(duì)于PLT為 40～50× 109/L患者,給予40 mg口服,治療5 d;對(duì)于PLT低于20× 109/L患者,給予蘇可欣60 mg口服,聯(lián)合應(yīng)用重組人PLT生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO,特比澳,沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司)300 U.kg-1.d-1皮下注射,在7例患者,給予重組人白介素-11(interleukin-11,IL-11)(巨和粒,齊魯制藥有限公司)25～50μg.kg-1皮下注射,1次/d。在10例患者,因在有創(chuàng)操作前PLT仍未達(dá)到50×109/L患者,給予單采PLT 1個(gè)治療量輸注。

1.3 檢測(cè)與檢查 使用美國(guó)貝克曼公司生產(chǎn)的COULTER LH 750 / LH 755 全自動(dòng)血液分析儀及其配套試劑檢測(cè)外周血PLT計(jì)數(shù);使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)血生化指標(biāo);使用希森美康CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo),包括國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR);使用飛利浦 Brilliance 64排螺旋CT行腹部檢查,測(cè)量脾臟長(zhǎng)徑。

2 結(jié)果

2.1 治療前后PLT變化情況 治療后,外周血PLT 計(jì)數(shù)顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,圖1),提示阿伐曲泊帕可有效升高肝硬化和PLC患者PLT水平。阿伐曲泊帕治療后PLT升高的高峰出現(xiàn)在(10.5±3.7)d。本組另有4例(11.1%)出現(xiàn)治療后PLT計(jì)數(shù)較基線(xiàn)下降,3例(9.7%)PLT計(jì)數(shù)升高<10×109/L。

圖1 阿伐曲泊帕治療前后PLT計(jì)數(shù)變化

2.2 治療后PLT≥50×109/L的獨(dú)立因素分析 33例中重度PLT減少患者治療后PLT≥50×109/L者21例(63.6%),被定義為應(yīng)答組,PLT<50×109/L者12例(36.4%),被定義為未應(yīng)答組,兩組間各指標(biāo)差異見(jiàn)表1。進(jìn)一步將兩組年齡、性別、肝硬化合并肝癌、病毒性肝炎、Meld評(píng)分、脾臟上下徑、應(yīng)用rhTPO/IL-11和輸注PLT等相關(guān)因素進(jìn)行單因素和多因素分析,結(jié)果顯示Meld評(píng)分是影響應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.041),Meld評(píng)分越低的患者治療后PLT≥50×109/L的可能性越大(表2)。當(dāng)Meld評(píng)分為16時(shí),其預(yù)測(cè)的敏感度為81.0%,特異度為66.7%(圖2)。

表1 兩組有關(guān)指標(biāo)[%,(x2)]比較

表2 影響阿伐曲泊帕治療應(yīng)答的單因素和多因素Logistics回歸分析

圖2 Meld評(píng)分預(yù)測(cè)阿伐曲泊帕治療應(yīng)答的ROC曲線(xiàn)

3 討論

處理肝硬化和PLC導(dǎo)致的PLT減少癥的方法包括輸注單采PLT、脾動(dòng)脈栓塞、脾切除和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)腔靜脈分流術(shù)等[6]。與緩解PLT破壞相比,刺激PLT再生是一個(gè)新方法。阿伐曲泊帕是第二代 TPO-RA,可用于擇期行診斷性操作或手術(shù)的成人慢性肝病導(dǎo)致的PLT減少癥的治療。在亞洲人群,例如中國(guó)和日本的研究均顯示其安全有效[7-9]。在本研究,治療后63.6%(21/33)中重度PLT減少癥患者PLT≥50 × 109/L,PLT的高峰出現(xiàn)在10 d,這些結(jié)果均與ADAPT-1和ADAPT-2研究結(jié)果相類(lèi)似。

肝硬化和PLC導(dǎo)致PLT減少的病理生理學(xué)機(jī)制主要與脾功能亢進(jìn)、促PLT生成素分泌減少有關(guān)[1]。有研究顯示肝硬化患者血循環(huán)內(nèi)高達(dá)90%PLT可能被隔離在腫大的脾臟內(nèi),脾臟大小在一定程度上與PLT計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)[10],但也有研究顯示終末期肝病患者脾臟體積與PLT關(guān)系并不密切[11]。TPO主要在肝臟產(chǎn)生。TPO生成減少與肝臟疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示Meld評(píng)分是預(yù)測(cè)治療應(yīng)答的獨(dú)立因素,表明肝臟功能可能是決定阿伐曲泊帕治療效果的關(guān)鍵因素之一。有研究顯示慢性丙型肝炎患者PLT減少的發(fā)病率要高于慢性乙型肝炎患者[13]。本組僅有3例丙型肝炎患者,無(wú)法進(jìn)行比較。

目前,國(guó)內(nèi)外有多部指南和共識(shí)均推薦慢性肝病導(dǎo)致的PLT減少癥(PLT<50×109/L)患者在侵入性操作和圍手術(shù)期前應(yīng)用阿伐曲泊帕以升高PLT計(jì)數(shù)[14,15]。本組29例患者在治療過(guò)程中行侵入性操作,包括經(jīng)血管介入手術(shù)、肝穿刺活檢、胸腹腔穿刺術(shù)、內(nèi)鏡下操作等。對(duì)于重度血小板減少癥患者聯(lián)合應(yīng)用rhTPO/IL-11和輸注PLT等治療,仍有8例患者在操作前PLT仍然<50×109/L,但均未見(jiàn)術(shù)中或術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生。本組應(yīng)用阿伐曲泊帕聯(lián)合rhTPO/IL-11與單用阿伐曲泊帕治療對(duì)PLT計(jì)數(shù)的影響無(wú)顯著差別,此前也有類(lèi)似的報(bào)道[16]。目前,普遍認(rèn)為對(duì)于PLT<50×109/L、需行有創(chuàng)手術(shù)的慢性肝病患者,預(yù)防性輸注PLT從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)。但反復(fù)多次輸注PLT,可產(chǎn)生同種免疫反應(yīng),導(dǎo)致PLT輸注無(wú)效或發(fā)熱反應(yīng)等[17]。對(duì)于阿伐曲泊帕治療效果不應(yīng)答的患者,輸注PLT的有效性也值得進(jìn)一步研究。