索非布韋聯合雷迪帕韋治療丙型病毒性肝炎的療效觀察

張特 李紅磊 黃強

（河南省信陽市第五人民醫院 信陽 464000）

丙型病毒性肝炎屬于一種肝臟急慢性炎癥性疾病，由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致[1]。利巴韋林聯合干擾素是直接抗病毒藥物上市前的抗HCV 標準方案，雖可有效促進HCV-RNA 轉陰、改善患者肝功能，但持續病毒學應答（SVR）低，且長期使用易出現停藥指征不明確、不良反應多等弊端[2～3]。直接抗病毒藥物是新研發的一類小分子化合物，可對病毒復制過程中的“非結構蛋白”產生直接作用[4]。有研究發現，以直接抗病毒藥物為基礎的治療方案治療丙型病毒性肝炎的治愈率達90%以上[5]。索非布韋-雷迪帕韋是一種復合藥物，其中索非布韋可選擇性抑制核苷酸類似物非結構蛋白5B 聚合酶，雷迪帕韋可抑制病毒蛋白活化與病毒特異性非結構蛋白5B聚合酶，兩者聯合可發揮抗HCV、抑制病情發展的作用[6～7]。本研究分析索非布韋聯合雷迪帕韋治療丙型病毒性肝炎的療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020 年8 月至2021 年9 月就診于信陽市第五人民醫院的100 例丙型病毒性肝炎患者按隨機對照原則分為實驗組與對照組。實驗組50 例，男 32 例，女 18 例；年齡 31～65 歲，平均（42.06±4.84） 歲；Child-Pugh 分級：A 級、B 級均為25 例；基因分型：1b 型、2a 型、6a 型分別 40、3、7 例；病程 2～12 年，平均（6.23±1.18）年。對照組 50 例，男33 例，女 17 例；年齡 32～63 歲，平均（41.98±5.12）歲；Child-Pugh 分級：A 級、B 級分別為 23 例、27 例；基因分型：1b 型、2a 型、6a 型分別 42、2、6 例；病程1～10 年，平均（6.12±1.28）年。兩組上述一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經信陽市第五人民醫院醫學倫理委員會審查并批準（批準文號：信陽市第五人民醫院倫理字201900139 號）。

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準：符合丙型病毒性肝炎診斷標準[8]；肝功能Child-Pugh 分級為A級、B 級；血清 HCV-RNA、抗 HCV 陽性；抗 HCV 感染治療中斷時間＞3 個月；對本研究內容知情，自愿簽署知情同意書。（2）排除標準：既往接受肝移植及肝臟手術；自身免疫性肝病、重癥肝炎、肝炎病毒重疊感染、藥物性肝炎、酒精性肝病、寄生蟲肝病；乙型肝炎、甲型肝炎等其他嗜肝病毒感染；患有惡性腫瘤；嚴重心肺疾病；因自身免疫、藥物中毒、乙醇中毒等其他原因引起的肝損傷；合并其他病毒感染；妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治療方法 對照組采用干擾素聯合利巴韋林治療：注射用重組人干擾素a2a （國藥準字S10980086）皮下注射，300 萬 U/次，隔日 1 次；利巴韋林片（國藥準字H19993961）口服，100 mg/次，3次/d，共不間斷治療24 周。實驗組采用索非布韋聯合雷迪帕韋治療：索非布韋-雷迪帕韋片（生產批號20140908）口服，400 mg/次，1 次 /d，共不間斷治療24 周。

1.4 觀察指標 （1）HCV-RNA 轉陰情況。采集患者治療第 4、12、24 周空腹靜脈血 2 ml，離心 10 min（離心半徑 10 cm，離心率 2 500 r/min），通過HCV-RNA 定量試劑盒（上海雅吉生物科技有限公司，檢測下限為15 U/ml）測定血清中HCV-RNA 表達情況。（2）病毒學應答情況。參考《丙型肝炎防治指南》中相關標準：治療12 周時血清HCV-RNA 定量降低≥2 log 10 IU/ml 或 HCV-RNA 定量＜1×103IU/ml 為早期病毒學應答（EVR）；治療結束時血清HCV-RNA 定量降低≥2 log 10 IU/ml 或HCV-RNA定量＜1×103IU/ml 為結束病毒學應答（ETVR）；治療結束后隨訪至少24 周時血清HCV-RNA 定量降低≥2 log 10 IU/ml 或 HCV-RNA 定量＜1×103IU/ml 為持續病毒學應答（SVR）。（3）肝功能與肝纖維化指標。采集患者治療前、治療24 周后空腹靜脈血3 ml，離心7 min（離心半徑10 cm，離心率3 500 r/min），取上層血清，利用全自動生化分析儀測定血清天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平；通過放射免疫法測定Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。（4）生活質量。于治療前與治療第4、12、24 周時，借助肝病患者生命質量測定量表（QOL-LD）從社會功能、心理功能、軀體功能、總健康狀況與癥狀副作用5 個維度評估患者生活質量，QOL-LD 量表共22 個項目，每項1～10 分，總分22～220 分，生活質量與分值呈正相關。（5）不良反應發生情況。包括腹瀉、消化不良、乏力等。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0 軟件分析數據。計量資料用（）表示，行t檢驗；計數資料用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組HCV-RNA 轉陰情況對比 實驗組治療第 4、12、24 周 HCV-RNA 轉陰率高于對照組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組HCV-RNA 轉陰情況對比[例（%）]

2.2 兩組病毒學應答情況對比 實驗組ETVR、EVR、EVR 率高于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組病毒學應答情況對比[例（%）]

2.3 兩組肝功能對比 治療前兩組血清AST、ALT、TBil 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24 周后實驗組血清AST、ALT、TBil 水平低于對照組（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組肝功能對比（）

表3 兩組肝功能對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

TBil（μmol/L）治療前 治療24 周后對照組實驗組組別 n AST（U/L）治療前 治療24 周后ALT（U/L）治療前 治療24 周后50 50 t P 163.65±35.52 164.82±33.94 0.168 0.867 80.52±25.21*53.36±21.65*5.779 0.000 154.62±23.36 152.98±22.84 0.355 0.723 84.63±15.65*53.68±10.08*11.756 0.000 48.26±13.65 49.36±12.25 0.424 0.672 26.65±8.65*19.36±6.02*4.891 0.000

2.4 兩組肝纖維化指標對比 治療前兩組血清 LN、Ⅳ-C、PCⅢ、HA 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24 周后實驗組血清 LN、Ⅳ-C、PC Ⅲ、HA 水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組肝纖維化指標對比（μg/L，）

表4 兩組肝纖維化指標對比（μg/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

HA治療前 治療24 周后對照組實驗組組別 n LN治療前 治療24 周后Ⅳ-C治療前 治療24 周后PCⅢ治療前 治療24 周后50 50 t P 132.32±42.65 129.48±24.02 0.410 0.683 102.63±28.25*82.35±23.68*3.890 0.000 101.36±32.51 102.86±33.32 0.228 0.820 83.35±25.58*52.35±16.68*7.178 0.000 182.36±54.62 181.36±52.85 0.093 0.926 123.36±26.63*89.65±22.02*6.898 0.000 215.62±56.65 214.02±55.26 0.143 0.887 143.35±40.03*96.85±31.02*6.493 0.000

2.5 兩組生活質量對比 治療前兩組QOL-LD 量表評分對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療第4、12、24 周實驗組 QOL-LD 量表評分高于對照組（P＜0.05）。見表 5。

表5 兩組QOL-LD 量表評分對比（分，）

表5 兩組QOL-LD 量表評分對比（分，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療第4 周 治療第12 周 治療第24 周對照組實驗組50 50 t P 125.63±21.02 124.68±19.86 0.232 0.817 136.35±20.02*148.65±26.32*2.630 0.010 150.84±26.65*172.02±30.02*3.731 0.000 172.65±24.63*190.36±20.38*3.917 0.000

2.6 兩組不良反應發生情況對比 對照組治療期間出現消化不良1 例，不良反應發生率為2%；實驗組出現腹瀉、消化不良、乏力各1 例，不良反應發生率為6%。兩組不良反應發生率相比，差異無統計學意義（χ2=1.042，P=0.307）。

3 討論

據流行病學研究統計，全球每年新發慢性丙型病毒性肝炎病例在3.5 萬例左右，全球丙型病毒性肝炎感染率約3%，且有7 100 萬例左右患者在感染HCV 后因無法清除病毒而形成慢性感染[9～10]。丙型病毒性肝炎病情進展緩慢，HCV 感染后可損傷正常肝細胞結構與功能，造成病毒大量復制，破壞機體對病毒的免疫應答，最終誘發肝硬化、肝纖維化等，甚至進展為肝癌[11]。因此，早期有效的抗病毒治療是促進病毒轉陰、預防肝纖維化、改善患者預后與生活質量的關鍵環節。

近年來，針對不同靶點的直接抗病毒藥物得到不斷發展，包括非結構蛋白5B 核苷酸抑制劑、NS3/4A 絲氨酸蛋白酶抑制劑、非結構蛋白5B 蛋白酶抑制劑等。部分直接抗病毒藥物已得到FDA 批準，并在歐美國家上市。歐洲肝臟研究協會、美國傳染病學會與美國丙型肝炎協會于2015 年建議采用索非布韋-雷迪帕韋治療慢性丙型病毒性肝炎[12]。Townsend K 等[13]研究顯示，索非布韋-雷迪帕韋可有效治療HCV 感染者，且采用抗逆轉錄病毒治療對索非布韋-雷迪帕韋治療HCV 感染無影響。Lee等[14]采用索非布韋-雷迪帕韋治療273 例丙型肝炎病毒患者發現，99.2%實現了治療結束反應，98.1%在治療12 周后實現了SVR12，且患者耐受性良好。由上述國外研究不難看出，索非布韋-雷迪帕韋治療丙型肝炎病毒具有較高的可行性與安全性。但因受購藥途徑、價格昂貴等因素限制，目前直接抗病毒藥物在我國尚未廣泛使用，且關于索非布韋-雷迪帕韋的臨床研究較少。本研究結果顯示，實驗組治療第 4、12、24 周 HCV-RNA 轉陰率高于對照組，且ETVR、EVR、EVR 率高于對照組，表明采用索非布韋聯合雷迪帕韋治療丙型病毒性肝炎患者的效果確切，可促進HCV-RNA 轉陰，改善病毒應答。索非布韋-雷迪帕韋是由索非布韋、雷迪帕韋組成的固定劑量復合制劑，前者屬于HCV NS5B RNA 依賴型聚合酶抑制劑，可通過非結構蛋白5B 聚合酶成為HCV RNA 一部分，從而切斷RNA 鏈，促進HCV RNA 轉陰，抑制病情進展；后者屬于HCV 非結構蛋白5B 抑制劑，可對病毒蛋白活化與病毒特異性非結構蛋白5B 聚合酶產生抑制作用。索非布韋、雷迪帕韋聯合使用可增強抑制病毒復制作用，直接阻斷或影響HCV 核苷酸鏈的復制，進而達到促進HCV RNA 轉陰、改善病毒應答的目的。

Younossi ZM 等[15]研究報道，索非布韋-雷迪帕韋可改善HCV 感染患者生活質量。本研究實驗組治療第 4、12、24 周 QOL-LD 量表評分均高于對照組，這與上述研究結論相似，進一步證實索非布韋-雷迪帕韋在提高丙型病毒性肝炎患者生活質量上的優勢。此外本研究還發現，實驗組治療24 周后血清AST、ALT、TBil、LN、Ⅳ-C、PCⅢ及 HA 水平均低于對照組，且兩組不良反應發生率無顯著性差異，說明索非布韋-雷迪帕韋可改善丙型病毒性肝炎患者肝功能，預防肝纖維化，且副作用少，但具體作用機制需進一步探討。綜上所述，索非布韋聯合雷迪帕韋可提高丙型病毒性肝炎患者肝功能，減輕肝纖維化，促進HCV-RNA 轉陰，改善病毒應答，不良反應少。