利伐沙班治療老年穩定性冠心病伴房顫的臨床研究

張小軻 李滿 田凱琴

（鄭州大學第一附屬醫院藥學部 河南鄭州 450052）

心房顫動（房顫）是冠心病常見并發癥，流行病學研究顯示，我國房顫總發生率為0.61%～1.46%，65 歲以上老年冠心病患者合并房顫的風險高達7.20%[1]。房顫發生時會造成心房內血液瘀滯、心房收縮功能障礙，血栓脫落后會隨血液至全身，從而引起動脈血栓栓塞等嚴重并發癥[2]。但目前臨床仍缺乏循證醫學證據以支持老年穩定性冠心病伴房顫患者的最佳抗栓治療方案。華法林屬于一種維生素K 拮抗劑，是臨床常用的抗凝藥物，可有效降低血栓栓塞與缺血性腦卒中發生風險[3～4]。但由于華法林存在治療窗窄、出血風險高等缺點，且用藥期間需動態監測國際標準化比值（INR），患者長期治療依從性低，限制了其在臨床中的應用。利伐沙班在我國獲準用于非瓣膜病房顫患者預防卒中和非中樞神經系統全身性栓塞中，具有出血風險小、抗凝效果穩定、無需監測、起效時間短等優勢[5]。該藥可通過外源性或內源性途徑選擇性阻斷Xa 因子活性位點發揮抗凝機制，從而預防血栓栓塞形成[6]。但國內關于利伐沙班用于老年穩定性冠心病伴房顫患者中的可行性與安全性報道較少。基于此，本研究將華法林作為對照，從左心功能、心肌缺血標志物水平、凝血功能、出血風險等角度分析利伐沙班的療效與安全性。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020 年1～12 月就診于鄭州大學第一附屬醫院的138 例老年穩定性冠心病伴房顫患者納入本研究，按隨機數字表法分為對照組與實驗組，各69 例。對照組男39 例，女30 例；年齡60～85 歲，平均（70.26±4.86）歲；房顫出血評分系統（HAS-BLED）（2.03±0.98）分；病程（3.02±1.26）年；合并基礎疾病：高血壓8 例，高脂血癥7 例，糖尿病7 例。實驗組男 37 例，女 32 例；年齡 61～87 歲，平均（71.16±3.98）歲；HAS-BLED（2.01±0.86）分；病程（2.98±1.18）年；合并基礎疾病：高血壓 7 例，高脂血癥8 例，糖尿病6 例。兩組上述資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審查并批準（批準文號：鄭州大學第一附屬醫院倫理字202000198 號）。

1.2 入組標準 （1）納入標準：年齡≥60 歲；符合冠心病、房顫相關診斷標準[7～8]；自愿于知情書上簽字；認知功能正常。（2）排除標準：需接受非甾體抗炎藥、雙聯抗血小板或溶栓藥合用；合并風濕性心臟病、呼吸衰竭、惡性腫瘤、中重度主動脈瓣及二尖瓣狹窄或關閉不全、心肌梗死恢復早期、心源性休克、左束支傳導阻滯；既往有顱內出血史、藥物濫用史、吸毒史；嚴重肝腎功能障礙；有出血風險的肝臟疾病；有明顯活動性出血傾向；對本研究藥物過敏；入組前4 周內使用過抗凝藥物、調節血脂藥物。

1.3 治療方法 所有患者均接受抗心肌缺血、降脂、降壓、降糖等治療。對照組給予華法林鈉片治療，口服華法林鈉片（國藥準字H20103600），起始劑量為2.5 mg/次，1 次 /d，口服3 d 后根據 INR 動態變化調整劑量，維持INR 在1.6～2.5 之間，共治療12個月。實驗組給予利伐沙班片治療，口服利伐沙班片（國藥準字H20223861），根據患者腎功能、年齡等調節劑量，范圍在 15～20 mg/次，1 次 /d，共治療 12 個月。

1.4 觀察指標 （1）房顫指標。記錄兩組治療前、治療12 個月后房顫發作持續時間、發作頻率、發作時ST 段壓低程度。（2）心功能。選用iE33 全數字化彩色心臟超聲診斷儀（飛利浦公司）測定患者治療前、治療12 個月左心室功能，配備X3-1 陣型實時三維心臟超聲探頭，頻率為1.9～3.8 MHz，測定左室射血分數（LVEF）、舒張早期最大峰值速度（E）、舒張末期左心室后壁厚度（LVPWd）、舒張晚期最大峰值速度（A）。（3）心肌缺血標志物。采集患者術前、術后1周肘部靜脈血4 ml，均分兩份。取一份離心10 min分離血清，離心率為3 000 r/min，離心半徑為6 cm，取上清液，采用白蛋白-鈷結合法（試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司） 檢測缺血修飾白蛋白（IMA）水平，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法（試劑盒購自上海畢合生物化學技術有限公司）檢測乳酸脫氫酶（LDH）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。（4）凝血功能。另一份加入0.2 ml 0.109 mmol/L 枸緣酸鈉中混合、抗凝，搖勻后置入全自動血液離心儀上進行10 min 離心，離心條件為半徑10 cm、轉速3 000 r/min，取血漿待測。采用全自動凝血分析儀（型號：Automated Blood Coagulation Analyzer）測定活化部分凝血酶時間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、凝血酶時間（TT）與INR。（5）出血事件與不良反應。統計兩組治療期間是否出現消化道出血、皮下出血、鼻或牙齦出血、惡心嘔吐、消化不良、乏力等情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0 軟件分析處理數據。計量資料用（）表示，行t檢驗；計數資料用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組房顫指標對比 治療前，兩組房顫發作持續時間、發作頻率、發作時ST 段壓低程度相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，實驗組房顫發作持續時間、發作頻率、發作時ST 段壓低程度均優于比對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組房顫指標對比（）

表1 兩組房顫指標對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

發作時ST 段壓低程度（mm）治療前 治療后對照組實驗組組別 n 發作持續時間（min/次）治療前 治療后發作頻率（次/d）治療前 治療后69 69 t P 9.86±2.58 10.06±2.67 0.447 0.656 6.38±1.24*4.02±0.98*12.403 0.000 4.32±1.12 4.08±1.25 1.188 0.237 2.65±0.86*1.86±0.76*5.718 0.000 2.68±0.65 2.76±0.74 0.675 0.501 1.79±0.46*1.12±0.39*9.228 0.000

2.2 兩組心功能對比 治療前，兩組LVEF、LVPWd、A、E 相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，實驗組 LVEF、E 高于對照組，LVPWd、A 低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組心功能對比（）

表2 兩組心功能對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

E（cm/s）治療前 治療后對照組實驗組組別 n LVEF（%）治療前 治療后LVPWd（mm）治療前 治療后A（cm/s）治療前 治療后69 69 t P 46.35±3.65 47.25±4.65 1.265 0.208 51.68±4.25*54.98±5.02*4.168 0.000 13.65±3.65 13.85±2.75 0.364 0.716 11.02±2.02*9.63±1.25*4.861 0.000 68.96±7.02 68.28±6.86 0.575 0.566 64.15±5.85*61.03±4.84*3.413 0.001 51.62±5.84 50.85±6.12 0.756 0.451 60.35±7.25*65.26±6.69*4.134 0.000

2.3 兩組心肌缺血標志物水平比較 治療前，兩組血清LDH、CK-MB、IMA 水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，實驗組血清 LDH、CK-MB、IMA 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組心肌缺血標志物水平比較（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

28.65±5.15*22.84±4.33*7.173 0.000 IMA（mU/L）治療前 治療后對照組實驗組組別 n LDH（U/L）治療前 治療后CK-MB（μg/L）治療前 治療后69 69 t P 85.63±4.15 84.59±3.68 1.558 0.122 45.26±3.94*37.48±4.11*11.351 0.000 1.89±0.29 1.85±0.25 0.868 0.387 1.34±0.32*1.05±0.19*6.473 0.000 49.63±6.25 50.18±5.28 0.558 0.578

2.4 兩組凝血功能對比 治療前，兩組TT、APTT、Fbg、INR 相比差異不顯著（P＞0.05）；治療后，實驗組TT、INR 高于對照組，Fbg 低于對照組（P＜0.05）；治療后兩組APTT 相比差異不顯著（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組凝血功能對比（）

表4 兩組凝血功能對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

INR治療前 治療后對照組實驗組組別 n TT（s）治療前 治療后APTT（s）治療前 治療后Fbg（g/L）治療前 治療后69 69 t P 24.65±5.32 25.34±4.96 0.788 0.432 32.65±8.52*43.65±7.48*8.059 0.000 38.56±4.25 39.32±4.38 1.034 0.303 39.65±4.85 40.35±4.83 0.849 0.397 4.32±1.02 4.13±1.13 1.037 0.302 3.39±0.86*2.45±0.72*6.962 0.000 1.21±0.28 1.26±0.31 0.994 0.322 2.01±0.38*2.36±0.41*5.021 0.000

2.5 兩組出血事件對比 實驗組出血事件發生率（2.90%）低于對照組（13.04%）（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組出血事件對比[例（%）]

2.6 兩組不良反應對比 實驗組不良反應發生率（2.90%）與對照組（4.35%）相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 6。

表6 兩組不良反應對比[例（%）]

3 討論

《冠心病康復與二級預防中國專家共識》[9]中建議，可根據冠心病伴房顫患者具體病情，選擇氯吡格雷、阿司匹林、華法林等加強抗栓治療，以減少或預防血栓栓塞與缺血性腦卒中發生風險。《中國房顫共識》[10]于2015 年提出，房顫患者經皮冠狀動脈介入術后短期使用三聯抗栓治療，而后應改為雙聯治療（口服抗凝藥+單一抗血小板制劑），12 個月后更換為單用抗凝藥。從上述指南中可以看出，抗凝治療貫穿整個抗栓方案過程中。

利伐沙班是一種選擇性Xa 因子抑制劑，藥效穩定，且無須頻繁監測凝血功能，患者服藥依從性高。楊新利等[11]研究報道，小劑量利伐沙班可提高冠心病合并房顫的綜合療效，加快癥狀緩解。李勁等[12]研究結果顯示，利伐沙班可改善急性非高危肺血栓栓塞癥患者的凝血功能、心功能，且安全性高。本研究結果發現，治療后實驗組房顫發作持續時間、發作頻率、發作時ST 段壓低程度、LVPWd、A 均優于對照組，LVEF、E、TT、INR 均高于對照組，Fbg 低于對照組，進一步說明老年穩定性冠心病伴房顫患者接受利伐沙班的治療效果明顯，可改善左心室功能與凝血功能。分析原因在于：Xa 因子是凝血的起始因子，而利伐沙班可直接作用于凝血因子Xa 因子，阻斷凝血過程，減少凝血酶的產生，從而達到抗凝血、抗血栓形成的目的；同時，利伐沙班中Xa 因子可通過PAR 信號傳導作用，直接對血小板活化產生影響，從而降低栓塞事件發生[13～14]；此外，利伐沙班還可降低ADP 誘導血小板聚集，進而抑制血小板活化。

有研究發現，老年穩定性冠心病伴房顫患者常伴有不同程度的心肌缺血，進一步損害心肌泵血功能，誘發嚴重心律失常等并發癥[15]。因此，如何緩解心肌缺血程度是改善本病患者預后的關鍵。LDH 屬于一種胞質內關鍵酶類，在腎臟、肝臟中表達含量高，且可作為協助催化反應丙酮酸、乳酸菌之間的氧化還原反應。CK-MB、IMA 分別是反映心肌細胞損傷、組織缺血與氧化應激的指標，當老年穩定性冠心病伴房顫患者出現心肌缺血時，人體會自主消耗體內白蛋白，降低組織損傷與抵抗缺血，從而造成血清CK-MB、IMA 水平上升。本研究結果顯示，治療后實驗組血清LDH、CK-MB、IMA 水平均低于對照組，表明利伐沙班可調節老年穩定性冠心病伴房顫患者的心肌缺血標志物水平，緩解心肌缺血程度。推測原因可能在于利伐沙班可間接抑制凝血酶介導的血小板激活，阻止心肌壞死與持續血栓形成，提高抗血栓作用。在出血事件與不良反應的統計上，實驗組僅出現1 例皮下出血及1 例鼻或牙齦出血，且不良反應發生率與對照組比無顯著差異，進一步證實老年穩定性冠心病伴房顫患者接受利伐沙班的治療效果明顯，不良反應少，且有助于降低出血事件的發生風險。Cha MJ 等[16]在一項隨機對照試驗中發現，華法林、利伐沙班組缺血性腦卒中的發生率相當，但后者的出血事件發生率更低，與本研究結果相似。

綜上所述，老年穩定性冠心病伴房顫患者接受利伐沙班的治療效果明顯，可改善左心室功能與凝血功能，調節心肌缺血標志物水平，減少出血事件，且不良反應少。