血清IL-6、MGP參與慢性腎功能衰竭血液透析患者心血管事件發(fā)生的機(jī)制

張佳佳

河南省濟(jì)源市第二人民醫(yī)院血液凈化室 454650

維持性血液透析是慢性腎功能衰竭(Chronic renal failure,CRF)患者生命支持治療的主要手段,但患者生理方面的改變,包括貧血、炎癥、鈣磷代謝紊亂等,上述因素之間可相關(guān)作用并可作用于心血管系統(tǒng),促使患者發(fā)生一系列心血管疾病,如心律失常、心絞痛等[1]。隨著透析治療技術(shù)不斷革新,CRF患者行透析治療后其并發(fā)癥呈下降趨勢,但心血管事件的發(fā)生率仍較高。臨床已證實(shí),微炎癥狀態(tài)是心血管疾病發(fā)生的重要機(jī)制,炎癥因子可通過黏附、聚集等作用損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,促使粥樣硬化斑塊形成,而白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)是較為常用的炎癥因子,當(dāng)CRF患者處于微炎癥狀態(tài)時,IL-6呈高表達(dá)[2]。另有研究發(fā)現(xiàn),血管鈣化是引起心血管疾病的重要因素[3]。基質(zhì)Gla蛋白(Matrix Gla protein,MGP)是腎臟疾病患者體內(nèi)冠狀動脈鈣化的抑制因子,參與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展,且Viegas C等[4]研究發(fā)現(xiàn),炎癥因子作為炎癥和氧化應(yīng)激的始動因子,可加速血管鈣化進(jìn)程。故本研究通過觀察CRF血液透析患者的IL-6、MGP水平,主要從血管鈣化機(jī)制上探討兩種指標(biāo)與心血管事件發(fā)生的關(guān)系,為臨床診療血液透析CRF患者心血管事件的發(fā)生提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。前瞻性隊(duì)列研究,納入2020年12月—2021年12月于我院血液透析中心的維持性血液透析的CRF患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)CRF符合《內(nèi)科學(xué)(第9版)》[5],標(biāo)準(zhǔn)全球腎臟病預(yù)后組織分期為慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)[6]5期,腎小球?yàn)V過率<15ml/(min·1.73m2);(2)規(guī)律血液透析時間≥3個月,透析頻率為3次/周,透析時間為4h/次;(3)生命體征相對穩(wěn)定;(4)預(yù)計(jì)生存時間>6個月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)透析前1個月未使用高通量透析治療、血流灌流等其他血液凈化方式治療;(2)腎臟移植病史;(3)入組前發(fā)生心血管疾病;(4)存在嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷;(5)存在血液疾病;(6)原發(fā)性甲狀旁腺功能異常;(7)具有出血傾向。剔除或脫落標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床失訪;(2)觀察期間調(diào)整治療方案;(3)研究期間病死。

1.2 方法

1.2.1 一般資料調(diào)查:入組后,于透析治療前設(shè)計(jì)基線資料調(diào)查表,調(diào)查患者性別、年齡、透析齡、合并基礎(chǔ)疾病(如糖尿病、高血壓)、原發(fā)病、吸煙史、腎病家族史等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)及血清IL-6、MGP檢測方法:于透析前,取患者清晨7—9點(diǎn)空腹時間>8h的外周血5ml,常溫下3 000r/min,離心15min,取血清,應(yīng)用日本西門子ADVIA 2400型全自動生化儀檢測血鈣(Ca)、血磷(P)、白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)水平;甲狀旁腺激素(PTH)、血清IL-6采用化學(xué)發(fā)光法檢測;血清MGP采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測,試劑盒均購自北京華科泰生物技術(shù)。

1.2.3 心血管事件評估:所有患者均于醫(yī)院繼續(xù)進(jìn)行持續(xù)性血液透析;每月對患者進(jìn)行隨訪(電話、微信或門診復(fù)診),觀察時間為6個月,記錄心血管事件發(fā)生情況(包括短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、心肌梗死、因心力衰竭或室性心律失常住院等),并根據(jù)觀察結(jié)果分為發(fā)生組與未發(fā)生組。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入128例患者,失訪5例,最終納入123例。其中男67例,女56例;年齡50～67歲,平均年齡(59.15±3.19)歲;透析齡18～41個月,平均透析齡(28.58±5.19)個月。隨訪6個月,其中48例發(fā)生心血管事件,心血管事件發(fā)生率為39.02%。

2.2 發(fā)生、未發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者一般資料比較 發(fā)生組透析齡大于未發(fā)生組(P<0.05);兩組其他一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 發(fā)生、未發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者一般資料比較

2.3 發(fā)生、未發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 發(fā)生組血清PTH、IL-6水平高于未發(fā)生組,MGP水平低于未發(fā)生組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 發(fā)生、未發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 血液透析CRF患者血清IL-6、MGP與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 血清 IL-6與透析齡呈正相關(guān)(P=0.003),與MGP呈負(fù)相關(guān)(P=0.013);血清MGP與透析齡呈負(fù)相關(guān)(P=0.004)。血清IL-6、MGP與Ca、P、Alb、Scr、BUN、TG、TC、PTH均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見圖1～3、表3。

圖1 血液透析CRF患者血清IL-6與MGP的相關(guān)性

圖2 血液透析CRF患者血清IL-6與透析齡的相關(guān)性

圖3 血液透析CRF患者血清MGP與透析齡的相關(guān)性

表3 血液透析CRF患者血清IL-6、MGP與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 血清IL-6、MGP水平與血液透析CRF患者心血管事件的相關(guān)性 采用點(diǎn)二列相關(guān)性分析,血清IL-6、MGP水平與血液透析CRF患者心血管事件有關(guān)(r=0.379、-0.496,P<0.001)。

2.6 血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的多因素Logistic 回歸分析 本研究以血液透析CRF心血管事件發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生,0=未發(fā)生),將表1、2中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)(透析齡、PTH、IL-6、MGP)作為自變量(均為連續(xù)變量),經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示,透析齡較大、血清IL-6過表達(dá)、MGP低表達(dá)與血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件有關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的多因素Logistic 回歸分析

2.7 血清IL-6、MGP水平預(yù)測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的價值 將血清IL-6、MGP水平作為檢驗(yàn)變量,將患者心血管事件發(fā)生情況作為狀態(tài)變量(1=發(fā)生,0=未發(fā)生),繪制ROC曲線(見圖4),結(jié)果顯示,血清IL-6、MGP水平預(yù)測血液透析

圖4 血清IL-6、MGP水平預(yù)測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的ROC曲線

CRF患者心血管事件的AUC分別為0.714、0.793,均有一定價值,當(dāng)血清IL-6、MGP截?cái)嘀捣謩e取36.905pg/ml、15.325ng/ml時,可獲得較高的敏感度、特異度。見表5。

表5 血清IL-6、MGP水平預(yù)測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件效能

3 討論

已有的文獻(xiàn)報(bào)道,與心血管疾病相關(guān)的影響因素,如鈣磷代謝紊亂、高齡等被證實(shí)與慢性腎臟病患者血管鈣化密切相關(guān)[7]。而冠狀動脈粥樣硬化處出現(xiàn)鈣化,可導(dǎo)致血管出現(xiàn)不同程度狹窄,嚴(yán)重狹窄者可誘發(fā)心肌缺血缺氧,增加心絞痛、心肌梗死等風(fēng)險;且動脈中膜鈣化可促使動脈僵硬,導(dǎo)致患者左心室肥厚、心力衰竭。由此可見,血管鈣化是引起心血管不良事件的重要因素。本研究主要從血管鈣化機(jī)制來分析血液透析CRF患者心血管事件發(fā)生的病理變化過程。

本研究結(jié)果顯示,血清IL-6在發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者中呈高表達(dá)。IL-6是常用來反映CRF患者微炎癥狀態(tài)的臨床指標(biāo),而微炎癥狀態(tài)是機(jī)制在各種毒素、炎癥介質(zhì)等作用下出現(xiàn)的免疫抑制狀態(tài),主要表現(xiàn)為多種炎癥因子水平升高。臨床研究已證實(shí),微炎癥與多種心血管事件密切相關(guān)[8]。炎癥因子及介質(zhì)可產(chǎn)生大量氧自由基損傷內(nèi)皮功能,同時在炎癥作用下多種細(xì)胞因子大量釋放可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。另有研究發(fā)現(xiàn),微炎癥狀態(tài)與血管鈣化的發(fā)生密切相關(guān)[9]。炎癥因子的激活、釋放可出現(xiàn)炎癥級聯(lián)反應(yīng),損傷動脈壁上的內(nèi)皮細(xì)胞,并啟動骨生成程序,可促使平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化,從而加速血管鈣化。IL-6在局部炎癥早期的作用較為突出,可促進(jìn)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放,T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向血管壁局部浸潤,而T細(xì)胞可識別氧化低密度脂蛋白,促使炎癥介質(zhì)及因子含量進(jìn)一步增加,巨噬細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白并形成泡沫細(xì)胞,進(jìn)而形成脂質(zhì)斑塊,導(dǎo)致血管鈣化,繼而并發(fā)心血管疾病[10]。雖然本研究中點(diǎn)二列相關(guān)性證實(shí)了血清IL-6與血液透析CRF患者心血管事件發(fā)生有關(guān)。但血清IL-6是一種常見的炎癥因子,在多種炎癥反應(yīng)中均可出現(xiàn)高表達(dá),其特異性較低,因而IL-6在臨床評估血液透析CRF患者心血管事件的價值還需進(jìn)行深入探討。

本研究結(jié)果顯示,MGP在發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者中呈低表達(dá)。MGP是較為重要的血管鈣化抑制因子,在內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞中均有表達(dá)。Barrett H等[11]發(fā)現(xiàn),MGP在血管鈣化區(qū)的含量明顯降低,但具體的調(diào)控機(jī)制尚不明確。根據(jù)臨床較多的研究發(fā)現(xiàn),MGP與血管鈣化的關(guān)系可概括為:(1)鈣磷代謝紊亂并不斷沉積,導(dǎo)致MGP與骨形態(tài)蛋白相結(jié)合,抑制礦物質(zhì)因子沉積,從而抑制鈣化病理過程;(2)MGP可直接與胎球蛋白A結(jié)合,形成復(fù)合物,從而阻斷血管鈣化進(jìn)程;(3)MGP可通過結(jié)合轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員發(fā)揮作用(如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2),促使轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員的功能(促進(jìn)平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化,協(xié)同誘導(dǎo)和加重血管鈣化)喪失作用,阻斷平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞表型,從而抑制血管鈣化;(4)MGP可直接作用于平滑肌細(xì)胞,促使其凋亡,抑制異位鈣化[12-13]。鑒于上述研究背景,MGP在血液透析CRF血管鈣化形成過程中有著舉足輕重的作用,雖然其具體的作用機(jī)制仍不明確,但MGP作為血管鈣化抑制因子,臨床可考慮將該指標(biāo)作為治療的靶點(diǎn),延緩或抑制血管鈣化情況,誘發(fā)心絞痛、心肌梗死等。

本研究進(jìn)一步分析血清IL-6與MGP關(guān)系,結(jié)果證實(shí)兩種指標(biāo)之間存在一定的聯(lián)系。因微炎癥狀態(tài)與血管鈣化的關(guān)系已達(dá)成共識,本研究不再進(jìn)行探討。另外,本研究中分析血清IL-6、MGP與患者臨床其他指標(biāo)的相關(guān)性發(fā)現(xiàn),IL-6與透析齡呈正相關(guān),MGP與透析齡呈負(fù)相關(guān)。可能是因?yàn)殡S著患者透析齡的增加,患者微炎癥加重、鈣磷沉積,MGP含量降低,增加異位鈣化的風(fēng)險。此外,MGP受多種因素的影響(如鈣磷、甲狀腺激素水平等),但本研究結(jié)果顯示,MGP與各指標(biāo)均無相關(guān)系,其具體的原因暫不清楚,需開展分析。

Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),血清IL-6過表達(dá)、MGP低表達(dá)與血液透析CRF患者心血管事件存在一定的聯(lián)系,證實(shí)了上述的研究。且透析齡也是患者心血管事件發(fā)生的影響因素,通過校正其他影響因素后,發(fā)現(xiàn)患者透析齡每延長1個月,其并發(fā)心血管事件的風(fēng)險升高1.500倍。血液透析作為一種體外循環(huán)操作,患者每經(jīng)歷一次透析,血液與透析管道、透析器或透析液接觸后,會激活體內(nèi)的補(bǔ)體和單核系統(tǒng),產(chǎn)生大量的氧自由基,導(dǎo)致其血管內(nèi)皮功能障礙,心臟負(fù)荷增加,因此,持續(xù)性血液透析患者易出現(xiàn)各種心血管疾病[14]。

本研究中預(yù)測患者心血管事件的ROC曲線結(jié)果顯示,血清IL-6、MGP預(yù)測患者心血管事件有一定的價值,且MGP預(yù)測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的AUC、特異度均高于IL-6,提示MGP有望成為預(yù)測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的一項(xiàng)血清學(xué)標(biāo)志物,但具體的應(yīng)用情況還需探索。

綜上所述,血清IL-6、MGP參與行血液透析CRF患者的心血管事件發(fā)生機(jī)制,血清IL-6過表達(dá)、MGP低表達(dá)與血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件有關(guān);通過檢測血清IL-6、MGP水平對預(yù)測血液透析CRF患者心血管事件發(fā)生情況具有一定的價值。但是本研究隨訪的時間較多,且剔除了心源性猝死的患者,可導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚,本研究仍需進(jìn)行更長隨訪時間及考慮心血管事件病死情況,以此證實(shí)本次研究結(jié)論。且本次研究主要從血管鈣化機(jī)制探討IL-6、MGP指標(biāo)與患者心血管事件的關(guān)系,而血管鈣化的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,還需深入分析。