HER-2低表達(dá)乳腺癌的病理特征及其對新輔助化療的影響

王 晶，王 楠，邱獻(xiàn)華

1. 安陽市腫瘤醫(yī)院外三科（河南安陽 4550001）

2. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科（鄭州 450052）

乳腺癌的發(fā)病率逐漸升高，2020 年發(fā)布的全球癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已經(jīng)成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。2000 年P(guān)erou 等教授就根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表達(dá)情況將乳腺癌分為不同亞型，研究人員認(rèn)識到，不同分子亞型對不同治療的反應(yīng)性不同[2]。近10 年來，依據(jù)不同分子亞型給予乳腺癌患者個體化治療，乳腺癌患者的生存率也逐漸提高[1]。特別是HER-2 陽性乳腺癌，隨著曲妥珠單抗逐漸應(yīng)用于臨床，HER-2 陽性乳腺癌患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險降低40%，死亡風(fēng)險降低34%[3]。既往對于HER-2 的治療，主要聚焦在HER-2 高表達(dá)上，隨著DB04 研究結(jié)果的公布，HER-2低表達(dá)患者也可以從ADC類藥物中獲益，這也激發(fā)了研究人員對HER-2 低表達(dá)患者的研究興趣[4]。但關(guān)于HER-2 低表達(dá)目前研究較少，針對性治療也較少。本文就HER-2 不同狀態(tài)的臨床病理特征，及其對新輔助化療的影響進(jìn)行探討，希望能夠為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2019 年1 月至2022 年1 月安陽市腫瘤醫(yī)院收治的572 例HER-2 陰性乳腺癌患者為研究對象。收集患者臨床資料，包括年齡、病理特征（TNM 分期、組織學(xué)分級、Ki-67）、新輔助化療后病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）率。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為乳腺癌；②可獲得完整的病理信息；③在我院完成標(biāo)準(zhǔn)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①導(dǎo)管內(nèi)癌；②首診IV 期乳腺癌；③同時患有其他原發(fā)惡性腫瘤；④雙側(cè)乳腺癌；⑤特殊類型的乳腺癌（如化生性癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等）。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)

穿刺確診乳腺癌組織行免疫組化染色，根據(jù)2010 年《ASCO/CAP 乳腺癌激素受體IHC 檢測指南》[5]，腫瘤細(xì)胞核染色≥1%為ER/PR 陽性，腫瘤細(xì)胞核染色＜1%為陰性。ER 或（和）PR 陽性記為HR 陽性，ER 和PR 均為陰性記為HR 陰性。根據(jù)《乳腺癌HER-2 檢測指南（2019 版）》[6]中CerB2 蛋白在細(xì)胞膜上的染色比例和著色強度，將HER-2 表達(dá)水平定義為，0：無著色或≤10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；1+：＞10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；2+：有2 種情況，第1 種為＞10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)弱-中等強度的完整細(xì)胞膜染色；第2 種為≤10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)強而完整的細(xì)胞膜染色；3+：＞10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)強、完整且均勻的細(xì)胞膜染色。

HER-2 2+患者需行FISH 檢測，明確HER-2基因有無擴(kuò)增。HER-2 陰性定義為：HER-2 0。HER-2 低表達(dá)定義為HER-2 1+以及HER-2 2+但FISH 結(jié)果HER-2 無擴(kuò)增。pCR 定義為乳腺原發(fā)灶未見癌細(xì)胞殘留或僅存有導(dǎo)管原位癌，且淋巴結(jié)未見癌細(xì)胞浸潤，即ypT0/isypN0。

1.3 統(tǒng)計分析

使用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對于定量資料，符合正態(tài)分布采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布則采用中位數(shù)M[P25，P75]進(jìn)行描述，組間比較采用秩和檢驗；對于計數(shù)資料，采用頻數(shù)和百分比（n，%）進(jìn)行描述，采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法比較組間差異。所有檢驗均為雙側(cè)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

572 例HER-2 陰性患者年齡范圍（27～75）歲、中位年齡為49 歲。其中，HER-2 0 患者276例（48.25%）、HER-2 1+患者179 例（31.29%）、HER-2 2+患者117 例（20.45%）。HR 陰性187 例，HER-2 低表達(dá)68 例（36.36%）；HR 陽性384 例，HER-2 低表達(dá)共228 例（59.83%）。相較于三陰性乳腺癌，HR 陽性患者HER-2 低表達(dá)比例更高（59.38% vs. 36.36%，P＜0.001），見表1。

表1 不同HR狀態(tài)中HER-2低表達(dá)的比例（n, %）Table 1. The proportion of low HER-2 expression in different HR status (n, %)

2.2 HER-2狀態(tài)與臨床病理特征

HER-2 低表達(dá)組患者T3+4 比例（12.50% vs.2.54%，P＜0.001）、N3 比例（12.84% vs.3.62%，P＜0.001）顯著高于HER-2 0 組患者，但Ki-67的高表達(dá)率較低 （31.08% vs. 52.90%，P＜0.001），見表2。

表2 HER-2狀態(tài)與臨床病理特征的關(guān)系（n, %）Table 2. Association between HER-2 status and clinicopathological features (n, %)

續(xù)表2

2.3 HER-2狀態(tài)對新輔助化療的影響

572 例患者中，252 例患者進(jìn)行了新輔助化療。其中，HR 陰性104 例，達(dá)到pCR 的35 例，pCR率為33.65%；HR 陽性148 例，達(dá)到pCR 的15 例，pCR 率為10.14%。

HR 陰性組pCR 的影響因素為組織學(xué)分級和Ki-67 表達(dá)值，組織學(xué)分級高、Ki-67 高表達(dá)患者新輔助化療獲得pCR 率高。HR 陽性組pCR 的影響因素為組織學(xué)分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，組織學(xué)分級高、臨床分期早的患者新輔助化療pCR 率高，見表3。

表3 HR-患者新輔助pCR單因素分析（n, %）Table 3. Univariate analysis of neoadjuvant pCR in HR-patients (n, %)

3 討論

HER-2 可以形成同源二聚體，或與HER 家族其他受體形成異源二聚體，激活下游酪氨酸激酶級聯(lián)信號，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移。以往HER-2 的表達(dá)往往為二分法,即HER-2 陽性和HER-2 陰性。既往曲妥珠單抗在HER-2 低表達(dá)患者人群中的治療結(jié)果顯示，HER-2 低表達(dá)患者未從靶向治療（曲妥珠單抗）中獲益[7]。既往研究表明，HER-2 低表達(dá)在所有乳腺癌患者中占40%～60%[8-11]，與本文研究數(shù)據(jù)一致。而 Schettini F 等統(tǒng)計的在HER-2 陰性患者中，HER-2 0、HER-2 1+、Her-2 2+ 的 比 例 分 別 為40.3%、40.4%、19.3%[9]，與本研究的統(tǒng)計略有差異。這可能與每個研究中HER-2 表達(dá)判定的偏差有關(guān)，且在此之前，HER-2 0 與HER-2 1+之間沒有給予嚴(yán)格的界定，導(dǎo)致分類上存在差異。Schettini F等研究結(jié)果顯示，HR+患者中HER-2 低表達(dá)的比例明顯高于HR-患者[9]，與本文的統(tǒng)計一致。同時文中也提到HER-2 低表達(dá)患者有更高的T分期及更多的淋巴結(jié)受累，與Ki-67 之間無差異，與本研究略有差異。考慮本研究以穿刺病理為統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期做統(tǒng)計，但Schettini F 等統(tǒng)計數(shù)據(jù)中有術(shù)后病理分期。臨床分期與病理分期可能存在一定差異，而且穿刺標(biāo)本病理中Ki-67 與術(shù)后大體標(biāo)本病理有一定差異[12]。

也有學(xué)者關(guān)注HER-2 低表達(dá)對于乳腺癌預(yù)后的影響。研究提示，HER-2 低表達(dá)可能與預(yù)后相關(guān)，但是目前結(jié)論不一致。于宏等研究顯示，HER-2 低表達(dá)是三陰性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險因素，無病生存率較低[13]。Horisawal N等則發(fā)現(xiàn)，不管HR 狀態(tài)如何，HER-2 低表達(dá)患者與HER-2 0 患者之間的預(yù)后沒有明顯差異[8]。張啟航等研究顯示，在 TNBC 患者中，HER-2 蛋白表達(dá)強度越低，預(yù)后結(jié)果越好，同時該研究也指出，HER-2 狀態(tài)可能是影響三陰性乳腺癌新輔助療效的一個指標(biāo)，在TNBC 患者中，HER-2 蛋白表達(dá)強度越低，NAC 后越容易達(dá)到pCR[14]。本研究結(jié)果顯示，HER-2 狀態(tài)可能是新輔助化療pCR 的一個影響因素。但由于樣本量小，差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，HER-2 低表達(dá)狀態(tài)可能是不同于HER-2 0 的一個臨床病理特征，HER-2 不同的表達(dá)狀態(tài)可能是影響乳腺癌新輔助化療效果的一個因素。但本研究為回顧性分析，且樣本量較小，存在局限性。未來，研究需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探究HER-2 不同表達(dá)狀態(tài)對乳腺癌治療的影響。