糖尿病致動脈粥樣硬化的相關途徑及中西醫治療進展

肖國慶，康學東，易希善

1. 甘肅中醫藥大學中西醫結合學院（蘭州 730000）

2. 甘肅中醫藥大學附屬醫院內分泌科（蘭州 730000）

糖尿病和動脈粥樣硬化在日常生活已普遍存在，它們不受年齡、種族、社會經濟以及地域的影響。目前，糖尿病已席卷全球，其中在我國尤為突出。2017 年，第8 版國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）調查發現，全球糖尿病患者已達4.25億，其中中國高達1.14億，位居全球第一，且數量仍在上漲，預計到2045 年將增至1.2 億[1-2]。研究發現，我國因糖尿病住院的患者中，有17.1%的患者合并有心血管疾病[3]。動脈粥樣硬化是血管病變的基礎，而外周動脈粥樣硬化則更早預示著血管的病變[4-6]。糖尿病患者中合并冠心病者達70%以上，其中約80%死于心血管疾病，是非糖尿病患者的2～4 倍[7]。研究普遍認為糖尿病可促進動脈粥樣硬化的發生，而動脈粥樣硬化主要由脂質代謝紊亂引起。大量研究表明糖尿病本身同樣擁有獨立引起動脈粥樣硬化發生的病理生理基礎。近年來，糖尿病合并動脈粥樣硬化的患者逐年增加，西藥雖對動脈粥樣硬化的治療有一定的療效，但也存在副作用大、易產生肌毒性、出血等風險，同時對糖尿病也會產生一定的不利影響。近年來中醫藥治療糖尿病合并動脈粥樣硬化的相關研究日益增多，且取得了一定的進展，本研究就糖尿病導致動脈粥樣硬化的途徑以及對糖尿病合并動脈粥樣硬化的中西醫治療方法進行相關闡述。

1 糖尿病作用于動脈粥樣硬化的途徑

糖代謝紊亂、胰島素抵抗、血脂紊亂及其之間的相互作用可引起血糖、血脂的上升，通過氧化應激、蛋白質糖基化、免疫炎癥、內質網應激等一系列作用促進動脈粥樣硬化的發生發展（圖1）。

圖1 糖尿病致動脈粥樣硬化的機制Figure 1. Mechanisms of atherosclerosis caused by diabetes

1.1 糖代謝紊亂

高血糖狀態下，內皮細胞被醛糖還原酶等酶催化生成的果糖、山梨醇等覆蓋，使細胞外滲透壓升高，內部環境受到影響，內皮細胞損壞，致使其變性、水腫[8]。當血管內皮功能遭到損害時，其調節血運的能力將發生障礙，進而導致一氧化氮（NO）的生成減少、血管活性被破壞。另外，還發現其與活性氧的內皮生成呈正相關，會加劇氧化應激反應，在氧化應激反應的作用下，高表達黏附分子、分泌趨化因子，加劇白細胞、血小板等的黏附、滾動并浸潤至內膜層，進而誘發動脈粥樣硬化的形成[9-10]。

1.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）作為動脈粥樣硬化的標志可增加糖尿病的預測價值。因IR 與動脈粥樣硬化之間的相互關聯，“共同土壤學說”被提出，認為在心腦血管疾病的眾多代謝性異常指標中，IR 是關鍵的致病因素和原始動因[11]。IR 可使體內C 肽及脂聯素的水平發生變化，造成脂質代謝紊亂, 致使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增多、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）減少, 進而促進動脈粥樣硬化的發生[12]。同時，其還可造成內皮依賴性血管舒張反應降低。在胰島素抵抗時，因胰島素的作用減弱，造成氧化應激水平增高，使得相關炎性表達因子，如白介素-1、NF-κB、腫瘤壞死因子α、基質金屬蛋白酶等增多，進而使膠原蛋白生成增多、血管平滑肌細胞增生，最終導致粥樣斑塊形成、動脈內-中膜增厚。

1.3 血脂紊亂

糖尿病患者大多有體內血脂紊亂的現象，且發生率高達50%。血脂與血糖可相互影響、相互促進，共同加劇糖尿病發展及斑塊的形成[13]。動脈粥樣硬化是由多種原因造成血管內皮細胞炎癥反應而引起的一種疾病，脂質能夠介導炎癥反應并且進一步影響冠心病的發生[14]。當前LDL-C被認為是造成動脈粥樣硬化的主要因素，當LDL-C 穿過血管內皮抵達血管壁后，被巨噬細胞吞噬氧化成為泡沫細胞，并不斷增加、融合，最終形成動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心[15]。LDL-C 過表達還會趨化炎癥細胞，刺激血小板源性生長因子釋放，加速血栓形成。高水平的血清總膽固醇（TC）會導致血液高凝，脂代謝功能異常。高水平的甘油三酯（TG）提示脂質含量增加，脂質易在血管壁內膜聚集，進而造成動脈粥樣硬化[16]。另外，含有載脂蛋白B（Aop B）的殘粒膽固醇具有“穿入”血管內皮的能力，在內皮下堆積并被巨噬細胞吞噬，然后發生細胞表型變化，形成斑塊的關鍵組成部分泡沫細胞與脂質核心，而殘粒膽固醇的水平可以通過檢測血TG 水平間接反映[17-18]。

1.4 氧化應激

在血糖較高的情況下，由于葡萄糖衍生的丙酮酸含量增加，使眾多的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和還原型黃素二核苷酸（FADH2）進入電子傳遞通道，增大了線粒體膜上的電壓梯度。這時，細胞線粒體內的電子傳輸被切斷，生成大量的氧自由基，進而加速細胞內氧化應激[19]。高血糖的生成物糖胺，其糖基化作用同樣會產生大量的氧自由基。而氧自由基對小動脈組織的細胞損傷即使在血糖正常之后仍然存在。在其他糖尿病并發癥的發展進程中，氧化應激同樣扮演著重要角色，主要可造成微血管和大血管并發癥的發生。另外，抗動脈粥樣硬化酶和前列環素合成酶這兩種關鍵酶還會因氧自由基的作用而失活，進一步造成斑塊不穩定和破裂[20]。

1.5 蛋白質糖基化

長期的高血糖狀態，將加大蛋白質的糖基化程度，進而產生大量的糖基化相關產物，這主要是一種經由不可逆分子重新排列后形成的蛋白非酶糖基化產物。在不同的組織細胞中，蛋白質糖基化產物的聚集，使細胞的結構和功能發生一定變化，最終導致糖尿病并發癥的發生。蛋白質糖基化的最終產物還會與平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞等的表面受體結合，使大分子更易通過內皮細胞。內皮細胞中NO 的活性和生物利用度降低，將造成內皮依賴性血管舒張功能下降[21]。蛋白質糖基化的終產物還會導致氧自由基的生成增加，加速氧化應激，使LDL-C 修飾加速血管損傷和動脈粥樣硬化。

1.6 免疫炎癥

慢性高血糖狀態會產生疊加效應，使炎癥因子程度加重、毒性物質生成增多，形成一種糖尿病的慢性炎癥現象[22]。慢性免疫性炎癥形成后，細胞的分泌功能紊亂，血液中的血管活性因子如內皮素、血栓素B2 等的含量增加，使更多的脂質和血小板等物質在血管壁沉積，造成巨噬細胞聚集，使管腔進一步變窄，同時血管的通透性也發生相應改變[23]，進而促進動脈粥樣硬化的發生。

1.7 內質網應激

內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS） 存在于動脈粥樣硬化的各個時期，而持續的ERS 將進一步促進動脈粥樣硬化的發展。高血糖狀態可進一步加速體內多元醇途徑、己糖胺途徑、晚期糖基化終末產物途徑以及蛋白激酶C途徑的激活，使還原型輔酶Ⅱ氧化酶的活性加強，生成大量的活性氧，導致內質網的穩定性發生變化，進而誘發ERS[24]。另外，在IR 狀態下，巨噬細胞可更加敏銳地感知到內質網應激的凋亡，加劇炎癥反應，促使巨噬細胞和平滑肌細胞凋亡等，從而進一步推動動脈粥樣硬化的發展[25]。

2 現代醫學治療糖尿病合并動脈粥樣硬化

2.1 改善生活方式

通過控制飲食、適量運動、控制體重以及戒煙酒等改善生活方式，對于重度肥胖患者，除飲食和運動外，適度給予控制體重的藥物及采取代謝手術治療同樣是不錯的選擇。另外，還需給予患者一定的心理支持與鼓勵，使其保持良好的心情，也有利于血糖血脂的控制。

2.2 降血糖

糖尿病患者發生心血管并發癥的概率是非糖尿病患者的2～4 倍。因此，降糖對于心血管疾病的預防是非常重要的。英國前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）的10 年隨訪發現，強化降糖治療可使糖尿病相關并發癥的風險降低9%，其中微血管疾病可降低24%；隨著時間的推移，心肌梗死風險降低15%、全因死亡風險下降13%[26]。此外，有研究發現降糖藥物胰高血糖素樣肽受體激動劑（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist，GLP-1RA）和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（Sodium-Glucose Cotransporter2 Inhibitors，SGLT2I）同樣在心血管保護方面有不錯的效果。另有研究表明，與人GLP-1 高度同源的GLP-1RA類藥物可通過降低LDL，抗血管平滑肌細胞、血管內皮細胞增殖，降低氧化應激，促進NO 產生，改善內皮功能等抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成[27-28]。SGLT2I 主要通過降低血壓、容量負荷以及促進滲透性利尿等作用，使血流動力發生改變，進而對心血管產生影響；此外，它還可通過改善血糖和體脂，減少內臟脂肪堆積并改善尿酸代謝異常，進而延緩和防范心衰的發生[29]。

2.3 調節血脂

造成動脈粥樣硬化的關鍵因素是脂質代謝紊亂，而膽固醇及其相關的脂類物質在體內的長期積累更易推動心腦血管疾病的發展[30]。一項納入90 000 多病例的Meta 分析顯示，血清LDL-C每降低1 mmol/L，心腦血管疾病的發生率降低21%[31]。SATURN 研究證實了他汀類藥物對斑塊體積的長期作用，對患者隨機應用瑞舒伐他汀40 mg /d 或阿托伐他80 mg /d 干預24 個月，血管內超聲檢查發現，斑塊體積百分比較標準值減少1.6%，斑塊體積大小較標準線減少（11.0±23.3）mm3，且斑塊體積隨LDL-C 的下降而減小[32]。因此，對于糖尿病合并有高脂血癥的患者，早期、有效的降脂治療可明顯降低心血管疾病的發生概率。

2.4 抗血小板

血小板不僅可造成動脈粥樣硬化血栓的形成，同樣還可作為炎癥免疫細胞加劇動脈粥樣硬化的發生。血小板通過釋放含有細胞因子和凋亡配體的外泌體，加劇炎癥和內皮細胞凋亡，進而造成血管功能障礙，這極大地促進了動脈粥樣硬化的發生發展[33]。抗血小板治療是預防動脈粥樣硬化血栓形成的有效手段。阿司匹林的抗血栓作用已得到了很好的驗證，它主要通過改善因活性氧和氧化的LDL 造成的內皮功能障礙來減輕內皮細胞的氧化應激，同時還可降低白細胞的趨化性以及對內皮細胞的黏附作用，進而阻礙動脈粥樣硬化進程[34]。另外，噻吩并吡啶類藥物主要通過切斷血小板ADP 受體P2Y12 進而阻止血小板聚集，其中氯吡格雷是目前使用最多的P2Y12 拮抗劑。當前，臨床上對于心血管疾病的治療多采取阿司匹林與氯吡格雷結合使用。

3 中醫學治療糖尿病合并動脈粥樣硬化

大血管病變為消渴病之變證，目前對其病因病機的看法并不統一。中醫學中并無“動脈粥樣硬化”之稱，但中醫病證“脈痹”“眩暈”“中風”“胸痹”等均與其有一定關聯。中醫根據臨床表現及特點將其歸屬于“脈痹”范疇。中醫學對動脈粥樣硬化很早就有了一定的認識，對其描述散見于歷代醫學典籍中。《明醫雜著》記載“痰者病名也，人之一身，氣血津順則津液流通，何痰之有？唯氣血濁逆，則津液不清，熏蒸成聚而變為痰焉”。痰蘊于肌膚，則表現為形體肥胖，動脈粥樣硬化患者多為肥胖體型，屬痰濕體質。王清任《醫林改錯》提出“元氣既虛，必不能達于脈管……必停留而瘀”的觀點。臟腑機能減退，津液失于輸運，積聚于體內，凝而成痰，積久化熱而成痰毒；瘀血日久化毒，毒又可致瘀。痰瘀熱毒可加重炎癥，加劇動脈粥樣硬化的發展。中醫學注重動脈粥樣硬化在痰、瘀、毒等方面的論治，同時將動脈粥樣硬化置于脾、腎、肝等臟腑功能失調的相互聯系中，通過各臟腑之間的相互影響來理解動脈粥樣硬化的發病機制和辨治規律，進而進行有效的辨證論治。研究表明，糖尿病合并動脈粥樣硬化的中醫病因病機主要以陰虛、氣虛、氣陰兩虛、陽虛等本虛為主，同時兼夾有痰濕、瘀血、濁毒等，故而造成脈絡瘀阻，其病性為本虛標實，病位在脈絡。

3.1 內治法

3.1.1 益氣養陰活血

謝心等認為糖尿病合并動脈粥樣硬化多因消渴遷延日久，臟器虛衰，機體功能紊亂，導致臟腑氣血陰陽虧虛所致，其中又以氣陰兩虛為主，故以益氣養陰為主要治療原則。方以生脈散加減進行治療，取得了顯著療效[35]。研究發現，益氣養陰方可使2 型糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的IL-6、NF-KB 水平顯著下降，明顯改善糖尿病患者的中醫臨床證候，對咽干口燥及倦怠乏力等主癥有明顯改善作用[36]。

3.1.2 滋陰活血通絡

中醫認為消渴病以陰虛燥熱為主，主要傷及心肺之陰，陰陽互根，病耗日久，陰損及陽，而至陽氣虛衰，久之出現氣陰兩衰之象。陰虛內熱，耗傷津液，脈道失養而致血脈瘀滯，阻于脈道而發脈痹，陰虛血瘀是其主要病機，故以滋陰活血通絡為治療原則，通過滋陰養血活血、補氣行血，并與消渴病同治，療效更佳。和殿峰等使用自擬方滋陰活血湯加減，滋陰活血與益氣生津同治，顯著改善了糖尿病與動脈粥樣硬化的臨床癥狀[37]。劉小霞等應用參芪瓜蔞薤白半夏湯以滋補肝腎、益氣養陰、活血通絡，使糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的相關癥狀得到了顯著改善[38]。參芪瓜蔞薤白半夏湯可以通過強化NO-環磷酸鳥苷途徑和環氧合酶途徑，增強內皮依賴性血管的舒張作用，同時還可以緩解機體氧化反應及炎癥反應，降低內皮細胞內鈣離子濃度，促進NO 產生，并激活內皮祖細胞功能，促進其損傷修復，抑制內皮素的應激釋放[39]。

3.1.3 化痰祛瘀

糖尿病合并動脈粥樣硬化患者常表現為體型肥胖，同時伴有心悸、胸悶刺痛，口唇青紫、舌有瘀斑或舌苔厚膩等。痰濁內阻，濕邪不化，則致肥胖；痰濕之邪瘀阻上焦，則胸悶刺痛不舒；濕阻中焦、上犯于舌面，而致舌苔厚膩；痰濕阻滯氣機、血脈運行不暢，痰瘀互結，則致心悸、胸悶刺痛、口唇青紫而有瘀斑等[40]。痰瘀互結證是2 型糖尿病合并動脈粥樣硬化最常見的證型之一。卜艷梅、何柳等對痰瘀互結型糖尿病合并動脈粥樣硬化采用桃紅四物湯加減治療，取得了良好療效[41-42]。研究同樣表明，二陳湯具有調脂、降糖、止咳化痰等作用[43]。云冰等研究發現，二陳湯加減可使痰濁血瘀型2 型糖尿病患者的動脈粥樣硬化相關代謝指標得到明顯改善[44]。

3.1.4 溫陽活絡

消渴病多因飲食不節、情志失調而致內熱旺盛，熱盛耗傷氣陰，最終致氣陰兩虛，久之陰損及陽，陰陽兩虛[45]。氣虛則運化無力，水濕停聚，久聚成痰；血行無力則瘀阻脈道，痰、濕、瘀正是動脈粥樣硬化發展進程的關鍵因素。因此當以“溫陽化氣，活血通絡”為主進行治療。王振強等以“溫陽化氣，活血通絡”為治療原則，采用自擬方復榮通脈方，發現糖尿病合并動脈粥樣硬化患者動脈內膜厚度和動脈狹窄程度得到明顯改善[46]。

3.2 外治法

3.2.1 針刺

王駿等研究表明，痰濕體質的動脈粥樣硬化患者采用針灸治療，可有效降低其血管內膜中層厚度，減小斑塊體積，緩解炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化的發展進程[47]。周莉等通過針刺脾虛濕阻型高脂血癥的肥胖患者發現，神闕透刺合并針刺中脘、天樞、豐隆、太白、陽陵泉、足三里、陰陵泉、三陰交等穴3 月后，患者的體重指數、體脂百分率、以及TC、TG、HDL 和LDL 均有所改善[48]。倪振英等采用針刺腎俞同時配合閃罐法治療肝郁脾虛型肥胖并發高脂血癥患者，發現其肥胖及血脂相關指標等均有明顯改善[49]。

3.2.2 艾灸法

研究發現，艾灸療法具有保護胰島B 細胞的功能，同時能增加胰島素分泌，阻止糖異生，減緩葡萄糖吸收利用，并加速外周組織細胞對葡萄糖的消耗利用[50]。王桂英等采用不同溫度的艾灸刺激高脂血癥大鼠，然后觀察其血清TC、TG、LDL-C、HDL-C 變化，發現高脂血癥大鼠的血脂得到了一定改善[51]。鄒逸凡也發現，艾灸與艾煙可使載脂蛋白基因敲除小鼠的ApoAl 含量增加[52]。ApoAl 是ApoA 的一個亞型，可加速脂類物質的運載并穩固脂蛋白結構，進而發揮抗動脈粥樣硬化作用。劉耀萌等同樣通過載脂蛋白基因敲除小鼠來研究艾灸及艾煙對動脈粥樣硬化炎性反應的作用，發現艾灸與艾煙均能通過下調血清腫瘤壞死因子α、超敏C 反應蛋白及血管性血友病因子的含量，減輕動脈粥樣硬化病變過程中的炎性反應[53]。

4 結語

糖尿病合并動脈粥樣硬化發病緩慢、持續周期較長。為減少糖尿病患者的動脈粥樣硬化發生率，減輕其經濟負擔、改善其生活質量，早期干預是必不可少的。應加強對糖尿病合并動脈粥樣硬化的篩查，在西醫治療的基礎上，結合中醫治療思路，發揮中醫療法特色，運用中西醫結合療法改善患者的臨床癥狀，延緩疾病的發生發展。