免疫檢查點抑制劑致免疫性肌炎及周圍神經病1例

徐添姿，王騰飛，劉藝欣，魏永長

武漢大學中南醫院胃腸腫瘤放化療科（武漢 430071）

肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）起源于膽道上皮，是臨床上最常見的膽道惡性腫瘤，占其50%以上[1]。根治性切除術是目前治愈pCCA 的唯一手段[2]，但其術后5 年生存率僅約30%[3]。此外，由于pCCA 對放化療的敏感性均低，總體預后極差，中位生存期僅約為13～37 個月[4]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICIs），如靶向細胞毒性 T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）抑制劑，在腫瘤治療領域取得重大進展，其通過激活宿主的免疫系統來發揮抗腫瘤作用，但也可能誘發免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）[5]。irAEs 可累及全身各器官系統，癥狀具有明顯的異質性，近年來有關其致死的病例屢有報道[6]。特瑞普利單抗是中國首個批準上市的以PD-1 為靶點的單抗藥物，已被批準用于黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌等多種腫瘤的治療。目前，聯合特瑞普利單抗的治療方案也被推薦用于晚期膽道惡性腫瘤患者的一線治療選擇[7]。本研究介紹了1 例晚期肝內膽管癌患者發生免疫相關性肌炎及周圍神經病的病例，旨在提醒臨床醫師警惕免疫相關性神經肌病的發生，為臨床診治提供參考。

1 病例資料

患者，男，51 歲，2021 年4 月因“膽管占位性病變”行“肝膽管病損切除術+膽總管病損切除術+肝門淋巴結清掃術+腹腔淋巴結清掃術+膽管肝管空腸吻合術+膽管成形術”，術后病理提示膽管混合性神經內分泌－非神經性內分泌腫瘤（小細胞神經內分泌癌約占40%、膽管細胞癌約占60%），診斷為肝門膽管惡性腫瘤（T2bN2M0）?；颊呒韧? 級高血壓病史及2型糖尿病史，控制可；否認乙肝、結核等傳染病史；否認外傷史；個人史及家族史無特殊。患者于2021 年7 月至2022 年8 月共行12 次選擇性肝動脈化療（奧沙利鉑+吉西他濱）栓塞術。期間，患者復查腹部CT 提示新出現肝內及腹腔淋巴結轉移?？紤]患者病情進展，遂先后于2022 年4 月、8 月共行2 次粒子植入術，并于2022 年4 月至8月共行4 周期特瑞普利單抗（200 mg，每3 周1 次）免疫治療。同時，患者于2022 年8 月上旬開始口服侖伐替尼（8 mg，每日1 次）靶向治療。

2022 年8 月下旬，患者逐漸出現納差，雙上肢無力伴水腫，雙側指間及肘關節腫痛，雙下肢時有酸脹感，未行特殊治療。9 月中旬于武漢大學中南醫院復查血生化提示天門冬氨酸氨基轉移酶（AST，178 U/L）、血鉀（K+，3.20 mmol/L）、血鈉（Na+，132.5 mmol/L）異常，血常規及其余肝腎功能指標未見明顯異常。于當日行第5 周期特瑞普利單抗免疫治療，次日出現上肢及顏面部水腫加重，伴有明顯肘關節疼痛及吞咽疼痛。肌酶及心肌酶譜提示肌酸激酶（CK，2 039 U/L）、肌紅蛋白（MYO，＞1 200 ng/mL）、肌酸激酶同工酶（CK-MB，11.3 ng/mL）異常升高，而高敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）及B 型鈉尿肽（BNP）均在正常范圍內。復查心臟彩超及心電圖均未見明顯異常。進一步完善胸腹部CT 提示患者病情穩定，排除腫瘤進展?？紤]到患者表現為持續性乏力、無波動性疲勞、無明顯晨輕暮重，結合患者重復電頻刺激未見異常，此時排除重癥肌無力的診斷。同時，腦MRI、垂體增強MRI、自身免疫性相關抗體檢測、甲狀腺功能、垂體激素檢測等檢查也均未見異常，炎癥指標（PCT+IL6）也無顯著升高，故暫不考慮感染、自身免疫性疾病、垂體炎等診斷。排除以上相關病因后，綜合周圍神經病抗體抗硫腦苷脂抗體IgG 陽性、肌電圖結果（雙上肢尺神經、右上肢正中神經運動傳導波幅降低伴右正中神經傳導速度減慢，上、下肢肌源性損害）及患者免疫治療用藥前后癥狀變化，考慮診斷為免疫相關性肌炎、免疫相關性周圍神經病。遂立即停用特瑞普利單抗，予以甲強龍（200 mg，每日1 次）沖擊治療。治療次日患者出現聲嘶、吞咽無力及飲水嗆咳，隨后出現雙下肢無力伴水腫。結合患者吞咽硬軟食均困難，伴四肢乏力，喉鏡檢查（-），考慮患者吞咽困難為咽喉肌肌肉無力可能性大。進一步完善消化道碘水造影示對比劑通過會厭欠佳，考慮會厭功能障礙（圖1）。綜合肌電圖結果、腦MRI（-）及純頻電刺激（-），考慮診斷為免疫性神經肌病所致會厭運動障礙。

圖1 患者消化道碘水造影Figure 1. Gastrointestinal iodine water contrast

由于患者激素沖擊治療4 天后癥狀緩解不明顯，且存在加重傾向，遂調整激素用量（甲強龍500 mg，每日1 次），同時聯合丙種球蛋白（20 g，每日1 次，共5 次）、他克莫司（1 mg，每日2 次）、麥考酚鈉（540 mg，每日2 次）免疫抑制治療，以及3 次英夫利息單抗針治療（300 mg）。還給予預防性抗感染、糾正電解質紊亂、利尿以減輕水腫，行三腔喂養管置入術以解決進食問題。治療半月余后，患者復查肺部CT 提示出現雙肺實性結節伴部分空洞形成，考慮感染性病變，遂加強抗生素抗感染治療。經治療后患者CK、MYO及轉氨酶等多項指標降至正?；€水平左右，四肢水腫逐漸消退，患者可自主進食，無明顯吞咽困難（圖2）。2022 年11 月上旬患者出院時，甲強龍已降至200 mg，院外繼續口服強的松片并逐漸減量（起始劑量180 mg，每5 天減量10%）；繼續口服麥考酚鈉（360 mg，每日2 次）、他克莫司（1 mg，每日2 次）。隨訪3 月余，患者未再使用ICIs 治療，停用免疫抑制治療藥物后，肌炎及周圍神經病變癥狀未再發。

圖2 病程中患者肌酸激酶（CK）、肌紅蛋白（MYO）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）及天門冬氨酸氨基轉移酶變化情況Figure 2. Changes of creatine kinase (CK), myoglobin (MYO), creatine kinase isoenzyme (CK-MB)and aspartate aminotransferase (AST) during the course of the disease

2 討論

作為抗癌治療的一項重大突破，免疫檢查點抑制劑可通過和相應的免疫檢查點特異性結合，阻遏免疫檢查點的抑制作用，從而激活機體的抗腫瘤免疫[8]。然而，激活的T 細胞也可能破壞正常細胞而導致irAEs 的發生。盡管大多數irAEs的嚴重程度僅為輕至中度，但若不及時干預，仍可能出現嚴重危及生命的情況。一項納入112項試驗的Meta 分析顯示，irAEs 在單獨接受抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4 治療患者中的致死率分別為0.36%、0.38%和1.08%，聯合ICIs 治療引起的irAEs 致死率最高，約為1.23%[9]。

累及神經肌肉系統的irAEs 被稱為ICIs 相關神經肌病，較為少見，發生率僅占所有irAEs 的3%不到，主要包括肌炎、周圍神經病、重癥肌無力[10]。據一項回顧性研究統計，免疫性肌炎的發生率僅為0.04%，通常發生在初次接受ICIs 治療后1～2個月左右[6,11]，半數以上患者的首發癥狀表現為肌痛和近端肢體無力，幾乎所有病例均發生CK升高[6]。值得注意的是，免疫性肌炎患者還可能表現出其他肌肉消耗的征象，如轉氨酶和肌鈣蛋白-T 水平升高[10]。由于目前缺乏用于識別免疫性肌炎患者的特異性生物標志物，建議結合臨床癥狀、實驗室檢查、肌電圖，甚至肌肉活檢對其進行識別。此外，免疫相關性周圍神經損害患者多表現為以運動神經損害為主的神經損害癥狀，其主要病變基礎為周圍神經脫髓鞘[12]，電生理檢查可表現為F 波潛伏期延長、周圍神經傳導速度降低和傳導阻滯等改變[13]?？沽蚰X苷脂抗體是一種抗周圍神經膜表面糖脂抗體，已被廣泛認為是篩查周圍神經損害的指標之一[14]?？紤]到本例患者有糖尿病史，其周圍神經病變需與糖尿病性周圍神經病變相鑒別。糖尿病性周圍神經病變前期主要表現為遠端肢體對稱性感覺異常、神經性疼痛等，疾病后期可出現運動神經損害相關癥狀，該病進展緩慢但不可逆，治療上側重于控制血糖及對癥處理[15]。盡管本例患者存在糖尿病病史，但其血糖長期控制尚可，不存在其他明顯的微血管并發癥，且患者的運動神經損害癥狀經激素及免疫調節治療后可恢復，故初步排除此診斷。此外，周圍神經病變也是奧沙利鉑全身化療最常誘導的毒性之一，與累積劑量相關，患者常在輸注藥物后數小時內就出現對寒冷刺激過敏、四肢末端感覺異常等表現，相當一部分患者在停藥后僅部分恢復且癥狀長期持續存在[16]。在本例患者中應用的選擇性肝動脈化療栓塞術的化療相關不良反應較全身化療輕，通常對癥處理即可好轉，結合患者癥狀后考慮此診斷也不充分。本例患者在使用特瑞普利單抗治療后出現以運動神經損害為主的周圍神經癥狀及肌炎表現，存在合理的時間相關性，在停藥處理及使用激素、免疫抑制劑治療后癥狀和檢查指標逐漸好轉，且停用免疫檢查點抑制劑后癥狀未再發，用其余病因解釋患者癥狀證據不足，最終診斷為免疫相關性肌炎及周圍神經病。

irAEs 可涉及全身各器官系統，最常出現在皮膚、胃腸道、內分泌腺和肺。部分irAEs 患者甚至可能依次或同時經歷多個器官毒性。據統計，當免疫性肌炎合并心肌炎時致死率可高達56.7%[17]。因此，當臨床醫生懷疑肌炎診斷時，也需動態監測肌鈣蛋白、心肌酶、超聲心動圖及心電圖等心臟相關指標以進一步排查合并心肌炎的可能。此外，由于免疫相關神經肌病患者常出現不同程度的乏力，因此重癥肌無力也是免疫性神經肌肉損害患者需重點鑒別的合并癥。除上述外，本例患者還出現明顯低鉀、低鈉、低鈣等電解質紊亂及四肢水腫情況，需考慮到有無合并免疫性垂體炎等免疫相關內分泌毒性可能。在完善各項內分泌相關檢查后，初步排除該可能性。結合患者營養狀況差及病程中多次利尿治療，考慮其病因可能來自外源性（如營養、醫源性）因素。總之，在考慮出現ICIs 相關神經肌病時，臨床醫生應警惕合并其它irAEs 的可能，密切關注患者疾病演變過程，以期盡早發現、診斷及治療，避免嚴重后果的發生。

一旦診斷出irAEs，應立即停用ICIs。大劑量應用糖皮質激素是目前應對irAEs 的一線療法，通常以1～2 mg/（kg·d）為起始劑量開始沖擊治療后緩慢減量并改為口服。在使用糖皮質激素仍無法控制病情的情況下，可考慮額外使用免疫球蛋白、血漿置換、英夫利昔單抗等其他免疫抑制治療[18]?？傊?，在對可疑irAEs 患者進行及時檢查的同時，不應延遲糖皮質激素或其他免疫調節療法的使用。需要注意的是，一項單中心的研究表明使用糖皮質激素和英夫利昔單抗治療與irAEs 患者的嚴重感染有關[19]，而嚴重感染為ICI 肌炎患者死亡的重要原因[9,17]。因此，考慮到irAEs 患者需使用長療程的糖皮質激素和免疫抑制劑治療，臨床醫生應結合實際考慮行經驗性抗感染治療。

綜上，ICIs 相關性神經肌病是一類罕見、存在潛在致命風險的irAEs，其癥狀多變且廣泛，診斷及管理相對復雜。因此，臨床醫師需嚴密監測接受ICIs 治療患者的癥狀、體征及相關指標的變化，高度警惕其發生發展，并在疑診時及時進行多學科討論，以期早期識別和治療，以最大限度地降低其后遺癥和死亡風險。